新冠疫情將一些技術(shù)領(lǐng)先的疫苗企業(yè)推到了前臺(tái)，2009年注冊(cè)于天津?yàn)I海新區(qū)的康希諾生物（6185.HK，688185.SH）便是其中一家。

自新冠疫情以來(lái)，康希諾生物的新冠疫苗研發(fā)工作一直處于全球第一梯隊(duì)。該公司與軍事科學(xué)院研究員、中國(guó)工程院院士陳薇團(tuán)隊(duì)合作開(kāi)發(fā)的基于SARS-CoV-2原始毒株的重組新型冠狀病毒疫苗（5型腺病毒載體）（Ad5-nCoV），于2020年3月16日在全球率先開(kāi)展臨床研究。2021年2月25日，該款疫苗獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)附條件上市。

時(shí)間撥回2021年6月。彼時(shí)中國(guó)已附條件上市多款新冠疫苗，而輝瑞/BioNTech、莫德納也已經(jīng)向全球展示他們各自mRNA新冠疫苗的優(yōu)秀的保護(hù)力和安全性。“這代表著mRNA技術(shù)路線(xiàn)通過(guò)新冠疫苗產(chǎn)品走通了，這個(gè)時(shí)候我們堅(jiān)定了把當(dāng)時(shí)也在做的mRNA技術(shù)平臺(tái)向外擴(kuò)展的信心。”近日，康希諾生物副總裁、康希諾生物（上海）有限公司總經(jīng)理劉健在接受澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者專(zhuān)訪(fǎng)時(shí)如是表示。

劉健表示，由于mRNA技術(shù)在國(guó)內(nèi)非常前沿，康希諾生物決定要選址在國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和人才的高地，來(lái)打造這一關(guān)鍵技術(shù)平臺(tái)。去年6月有了這一意向，開(kāi)始各地考察；7月23日，康希諾生物（上海）有限公司在上海注冊(cè)，緊接著的2021年8月18日，康希諾（上海）生物科技有限公司（下稱(chēng)“康希諾（上海）”）在上海自貿(mào)區(qū)臨港新片區(qū)注冊(cè)成立。

康希諾（上海）是康希諾生物在臨港生命藍(lán)灣設(shè)立的研發(fā)產(chǎn)業(yè)化基地，注冊(cè)資金4.37億元。該公司承載著康希諾生物新技術(shù)平臺(tái)產(chǎn)業(yè)建設(shè)的核心戰(zhàn)略，主要圍繞mRNA平臺(tái)技術(shù)，開(kāi)展預(yù)防性疫苗及非疫苗產(chǎn)品管線(xiàn)的工藝開(kāi)發(fā)、中試放大以及臨床、商業(yè)化產(chǎn)品的規(guī)模生產(chǎn)等。

談及落地臨港的原因，劉健說(shuō)出多個(gè)理由：臨港管委會(huì)的高效服務(wù)，臨港新片區(qū)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)氛圍好、企業(yè)集聚度高，人才和產(chǎn)業(yè)政策好……“綜合考慮后，我們選擇了上海臨港。就在正式簽約落地臨港2個(gè)月后，我們就第一次真正認(rèn)識(shí)到了臨港的高效率。”

“臨港速度令人印象深刻” 

2021年10月，康希諾（上海）與其他23個(gè)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)重點(diǎn)項(xiàng)目一起，簽約落戶(hù)臨港新片區(qū)，項(xiàng)目落地于臨港新片區(qū)生命藍(lán)灣臨港智造園十期。彼時(shí)，十期的廠(chǎng)房還在建造中。

“當(dāng)時(shí)公司已正式立項(xiàng)開(kāi)發(fā)這款全新的新冠mRNA疫苗，明確了項(xiàng)目時(shí)間表，同時(shí)市場(chǎng)對(duì)創(chuàng)新疫苗的需求十分強(qiáng)烈，這個(gè)項(xiàng)目很注重速度和效率。如果從頭拿地開(kāi)工建設(shè)，需要的時(shí)間太長(zhǎng)，所以我們就直接購(gòu)買(mǎi)了標(biāo)準(zhǔn)定制化廠(chǎng)房。”

康希諾生物在生命藍(lán)灣購(gòu)置三棟定制廠(chǎng)房，建筑面積約1.7萬(wàn)平米，開(kāi)展建設(shè)康希諾（上海）mRNA疫苗研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目，預(yù)計(jì)投資10億元以上。

臨港新片區(qū)管委會(huì)方面表示，為了能盡快把廠(chǎng)房交付給康希諾，包括臨港新片區(qū)管委會(huì)和生命藍(lán)灣園區(qū)的各方，為項(xiàng)目成立了專(zhuān)班小組全程服務(wù)，全力協(xié)調(diào)保障廠(chǎng)房早日建成交付。

最終，在正式簽約后不到2個(gè)月，也就是2021年11月底，康希諾定制廠(chǎng)房正式交付，成為智造園十期最早交付的廠(chǎng)房。“提前完成了我們的需求，這是我們第一次認(rèn)識(shí)到臨港的高效率。”劉健談道，這一過(guò)程令其印象深刻，“整個(gè)智造園十期里面，我們?nèi)龡潣堑倪M(jìn)展速度最快，最先封頂。”

項(xiàng)目廠(chǎng)房原計(jì)劃在今年3月開(kāi)始大規(guī)模裝修和建設(shè)，疫情迫使該計(jì)劃中斷。值得關(guān)注的是，今年的4月5日，康希諾生物公告披露，公司收到國(guó)家藥監(jiān)局核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批件》，公司在研產(chǎn)品新型冠狀病毒mRNA疫苗的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)。

“5月就要正式啟動(dòng)Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，所以我們十分關(guān)心臨港項(xiàng)目的復(fù)工時(shí)間。”劉健表示，這關(guān)系到產(chǎn)品商業(yè)化時(shí)間，廠(chǎng)房復(fù)工迫在眉睫。

了解到康希諾實(shí)際困難后，臨港管委會(huì)積極協(xié)調(diào)園區(qū)和屬地建管部門(mén)、防疫部門(mén)，多次組織專(zhuān)題會(huì)研究復(fù)工路徑。最終，康希諾在指導(dǎo)下完善防控實(shí)施方案，工地實(shí)現(xiàn)提前復(fù)工。

劉健介紹，“盡管疫情耽誤了3個(gè)月，這2個(gè)月又疊加高溫影響，但是我們現(xiàn)在整體的速度在往前搶?zhuān)瑺?zhēng)取能夠彌補(bǔ)回來(lái)1個(gè)月。”上述項(xiàng)目原計(jì)劃在9月底完工，現(xiàn)爭(zhēng)取在11月底前建設(shè)竣工、投入使用。 

實(shí)際上，對(duì)于疫苗研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)，這樣的“臨港速度”是“剛需”。

康希諾生物團(tuán)隊(duì)從著手重組新型冠狀病毒疫苗（5型腺病毒載體）研發(fā)到該疫苗獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)附條件上市，正好歷經(jīng)400天。康希諾生物董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官宇學(xué)峰博士此前在回首這400天時(shí)曾如此表述，“可以說(shuō)這一段時(shí)間我們過(guò)的是‘007’，每天從凌晨到凌晨，因?yàn)槲覀儼滋煲鲎约旱氖拢砩匣旧隙际菄?guó)際電話(huà)會(huì)議，除了干這一件事兒以外真的是沒(méi)有一點(diǎn)空閑的時(shí)間。”

mRNA新冠疫苗已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)

康希諾生物位于臨港新片區(qū)的mRNA研發(fā)產(chǎn)業(yè)化基地，包含一條年產(chǎn)能2億劑的生產(chǎn)線(xiàn)和一條年產(chǎn)能1000萬(wàn)劑的中試線(xiàn)。

劉健介紹，生產(chǎn)線(xiàn)將用于新冠mRNA疫苗的商業(yè)化生產(chǎn)，這是目前的重心。此外，中試線(xiàn)將為其他小規(guī)模產(chǎn)品生產(chǎn)和合作開(kāi)發(fā)做預(yù)留，具備一定的靈活性和想象空間。

實(shí)際上，對(duì)于mRNA技術(shù)平臺(tái)，康希諾生物早有布局。

宇學(xué)峰曾介紹，在2020年初，康希諾生物團(tuán)隊(duì)做出新冠疫苗項(xiàng)目立項(xiàng)決定之后，曾猶豫用什么樣的技術(shù)路線(xiàn)去做。“我們有很成熟的腺病毒載體技術(shù)平臺(tái)，并且已經(jīng)在此基礎(chǔ)上研發(fā)了多個(gè)疫苗。當(dāng)時(shí)我們還有另外一種想法，能不能做mRNA疫苗？實(shí)際上我們?cè)趍RNA疫苗上投入了幾年的時(shí)間，也有一定的基礎(chǔ)。”

最終，通盤(pán)考慮產(chǎn)品的穩(wěn)定性、可及性，以及團(tuán)隊(duì)的熟悉程度，康希諾生物當(dāng)時(shí)選擇把主要精力放在腺病毒載體疫苗上。而康希諾生物和陳薇院士團(tuán)隊(duì)此前已經(jīng)合作開(kāi)發(fā)了重組埃博拉病毒病疫苗（腺病毒載體），并于2017年10月獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)新藥注冊(cè)申請(qǐng)。

“我們優(yōu)先開(kāi)發(fā)腺病毒載體平臺(tái)的新冠疫苗產(chǎn)品，因?yàn)橹坝羞^(guò)埃博拉疫苗產(chǎn)業(yè)化的基礎(chǔ)，但是與此同時(shí)我們mRNA平臺(tái)也沒(méi)有停滯。”劉健說(shuō)道。

從技術(shù)路線(xiàn)來(lái)看，現(xiàn)有疫苗可分為一、二、三代技術(shù)路線(xiàn)。陳薇院士此前曾介紹，“最早的完整病原體滅活疫苗到重組蛋白疫苗，再到核酸疫苗，細(xì)胞免疫是越來(lái)越強(qiáng)，這是它們比較大的特點(diǎn)。細(xì)胞免疫不是對(duì)特別的表位，而是多個(gè)表位，免疫的持久性更好，在變異性方面也有更好的抵抗力。”

總體而言，mRNA技術(shù)具有研發(fā)周期短、擴(kuò)產(chǎn)容易、可作用于細(xì)胞內(nèi)外靶點(diǎn)、表達(dá)多種蛋白、不進(jìn)入細(xì)胞核、無(wú)需體外表達(dá)和純化等特性。基于此技術(shù)研發(fā)的mRNA疫苗利用編碼抗原的信使RNA，通過(guò)特定的遞送系統(tǒng)使細(xì)胞攝取并表達(dá)編碼抗原，從而引起體液和細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)。

需要重視的是，mRNA疫苗的研發(fā)僅需在成熟技術(shù)平臺(tái)上更換抗原序列，因此在針對(duì)突發(fā)傳染病等方面有巨大優(yōu)勢(shì)。

康希諾生物官網(wǎng)介紹，公司已經(jīng)在mRNA合成和遞送技術(shù)上布局多年，圍繞人才、平臺(tái)、產(chǎn)業(yè)化等領(lǐng)域，進(jìn)行了專(zhuān)利、工藝、mRNA序列設(shè)計(jì)等多方面進(jìn)行開(kāi)發(fā)和儲(chǔ)備，并已申請(qǐng)多項(xiàng)關(guān)于mRNA疫苗設(shè)計(jì)和新型遞送系統(tǒng)設(shè)計(jì)的專(zhuān)利。康希諾生物建立的mRNA技術(shù)平臺(tái)，擁有自主設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)的序列優(yōu)化，可得到影響穩(wěn)定性的關(guān)鍵位點(diǎn)及有效提高抗原表達(dá)量的最優(yōu)序列，CMC工藝簡(jiǎn)練，利于產(chǎn)業(yè)化。

mRNA技術(shù)現(xiàn)已成為康希諾生物五大核心技術(shù)平臺(tái)之一。“作為一家疫苗企業(yè)，康希諾已經(jīng)搭建完成多個(gè)創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)，比如腺病毒載體疫苗技術(shù)平臺(tái)、合成生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、蛋白結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和重組技術(shù)平臺(tái)、制劑技術(shù)平臺(tái)，現(xiàn)在又包括mRNA技術(shù)平臺(tái)。”劉健補(bǔ)充道，“mRNA技術(shù)是整個(gè)生物醫(yī)藥界最關(guān)注的一個(gè)領(lǐng)域，所以康希諾對(duì)此是很重視的。”

劉健表示，目前公司在研的新冠mRNA廣譜疫苗已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)，目前進(jìn)展情況比較理想。

劉健還透露，“目前來(lái)看，這款疫苗在Ⅰ期、Ⅱ期臨床研究中副反應(yīng)非常小。”據(jù)康希諾8月3日披露的投資者關(guān)系活動(dòng)記錄，公司的mRNA新冠疫苗已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅱ期階段，當(dāng)前推進(jìn)進(jìn)度符合預(yù)期，未來(lái)會(huì)根據(jù)疫情情況、國(guó)家免疫策略、評(píng)審機(jī)制等，進(jìn)行下一階段工作的規(guī)劃，同時(shí)評(píng)估及討論臨床Ⅲ期的可行性及具體臨床方案。

劉健對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎荆踞槍?duì)新冠病毒變異株制定了疫苗的開(kāi)發(fā)策略，并進(jìn)行相關(guān)的開(kāi)發(fā)立項(xiàng)。“同時(shí)，針對(duì)帶狀皰疹、流感等，我們也同步在開(kāi)展產(chǎn)品管線(xiàn)布局。”

今年6月，康希諾生物團(tuán)隊(duì)在《新興微生物和感染》雜志也發(fā)表了相關(guān)論文，基于mRNA技術(shù)路線(xiàn)的mRNA-Beta和mRNA-Omicron疫苗的臨床前研究結(jié)果表明，康希諾生物新型冠狀病毒mRNA疫苗具有較強(qiáng)的免疫保護(hù)能力，可有效應(yīng)對(duì)不同新冠病毒變異株。兩劑mRNA-Beta可誘導(dǎo)出針對(duì)原始株和Beta變異株廣泛的保護(hù)效果。同時(shí)，采用mRNA-Omicron作為加強(qiáng)針，不管是對(duì)mRNA-Beta進(jìn)行同源加強(qiáng)，還是對(duì)康希諾生物重組新型冠狀病毒疫苗克威莎?進(jìn)行異源序貫加強(qiáng)，均可顯著提高對(duì)四種毒株，尤其是對(duì)Omicron變異株的中和抗體水平，提供持久的高效保護(hù)。

“不只是康希諾的mRNA技術(shù)平臺(tái)”

在劉健看來(lái)，康希諾布局臨港，既是一個(gè)新的技術(shù)平臺(tái)和一個(gè)新的疫苗產(chǎn)品的建立和開(kāi)發(fā)，同時(shí)也是公司未來(lái)基于mRNA平臺(tái)向各類(lèi)產(chǎn)品和業(yè)務(wù)拓展的重要一步，“臨港項(xiàng)目對(duì)整個(gè)康希諾生物來(lái)講意義重大。”

然而，該平臺(tái)未來(lái)的作用發(fā)揮不止于康希諾內(nèi)部。劉健談到，當(dāng)時(shí)公司在設(shè)計(jì)年產(chǎn)能1000萬(wàn)劑中試線(xiàn)時(shí)就考慮到，“某種意義上，我們可以去跟很多同行業(yè)企業(yè)或者研發(fā)型公司進(jìn)行合作。”

劉健表示，就公司未來(lái)在臨港甚至上海的發(fā)展而言，“一方面我們自己要進(jìn)行自主創(chuàng)新，另一方面我們也秉持開(kāi)放包容的態(tài)度，希望能夠和更多的優(yōu)秀團(tuán)隊(duì)合作，加快開(kāi)發(fā)更多新的產(chǎn)品。”這也是康希諾選擇來(lái)到上海落地臨港的原因之一，“這里生物醫(yī)藥的產(chǎn)業(yè)聚集度高，人才的聚集度高。”

劉健強(qiáng)調(diào)，“不是所有企業(yè)都需要漫長(zhǎng)的‘從0-1’的過(guò)程，往往都是一個(gè)‘加和’的過(guò)程，這樣才能加快整個(gè)行業(yè)的發(fā)展。”

“遞送系統(tǒng)是整個(gè)mRNA技術(shù)平臺(tái)的核心，這方面我們會(huì)持續(xù)傾注大量研發(fā)資源。”劉健透露，“康希諾正在對(duì)新型的遞送系統(tǒng)進(jìn)行優(yōu)化改良，目前已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展。”

劉健還表示，目前上海公司組織架構(gòu)已基本搭建完成，主要的研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)控、工程、運(yùn)維等人員已全部到位。

值得一提的是，盡管從2020年開(kāi)始，國(guó)內(nèi)就有mRNA新冠疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但截至目前尚未有產(chǎn)品真正獲批。

對(duì)于國(guó)內(nèi)在這場(chǎng)疫情中疫苗技術(shù)的迭代更新，劉健表示，“mRNA產(chǎn)品代表著新產(chǎn)品和新技術(shù)，在這個(gè)技術(shù)路線(xiàn)上歐美國(guó)家走的快一些，但我們相信國(guó)內(nèi)很快也會(huì)有數(shù)據(jù)完整、工作完備的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)出來(lái)。”

目前，從全球范圍來(lái)看，新冠病毒持續(xù)突變，BA.4/BA.5已成為主流毒株，免疫逃逸能力也在不斷提升。康希諾生物表示“公司提前布局了可以激發(fā)黏膜免疫的新型吸入式疫苗的開(kāi)發(fā)，同時(shí)也在探索二價(jià)疫苗的開(kāi)發(fā)，不僅限于腺病毒載體技術(shù)平臺(tái)，也在基于mRNA技術(shù)平臺(tái)進(jìn)行候選疫苗的開(kāi)發(fā)。”