基于納米材料的光熱療法(PTT)已廣泛應(yīng)用于臨床治療和實驗室科學(xué)研究。在 PTT 過程中，利用激光照射富集有光熱轉(zhuǎn)換試劑(PTAs)的腫瘤部位，可將光能轉(zhuǎn)換為熱能。與傳統(tǒng)治療方法相比，外部激光刺激介導(dǎo)的基于納米材料的 PTT 具有非侵入性、時空可控性、良好的靶向性以及對正常組織毒副作用小等優(yōu)勢。

然而，由于 PTAs 光熱轉(zhuǎn)換效率不足、腫瘤富集量不足、在體內(nèi)長期滯留、治療過程中腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、對腫瘤周圍正常組織的熱損傷、腫瘤耐熱性以及單一療法的局限性等問題的存在，使 PTT 在未來的臨床轉(zhuǎn)化過程中面臨巨大挑戰(zhàn)。

鑒于此，中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所林君研究員聯(lián)合廣州醫(yī)科大學(xué)侯智堯教授針對 PTT 在發(fā)展過程中遇到的實際問題和不足，總結(jié)了相應(yīng)的解決策略，以使 PTT 在臨床實踐中成為一種高效安全的癌癥治療手段。

該文章以“納米材料在腫瘤光熱治療中存在的問題及解決策略”為題發(fā)表于《發(fā)光學(xué)報》（EI、Scopus收錄，中文核心期刊）。

一、PTT 面臨的問題及解決策略

(1) 解決  PTAs 光熱轉(zhuǎn)換效率不足

PTT 主要依賴于 PTAs 將光能轉(zhuǎn)化為熱能以達(dá)到消融腫瘤的目的。為了實現(xiàn)安全高效的 PTT，PTAs 須在生物窗口具備良好的光熱性能，包括大的吸收截面、優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)換效率和光熱穩(wěn)定性。基于此，通過調(diào)控納米材料的形貌、構(gòu)建金屬/半導(dǎo)體異質(zhì)結(jié)結(jié)構(gòu)以及選擇合適的近紅外生物窗口，可有效提高 PTAs 的光熱轉(zhuǎn)換效率。

(2) 聯(lián)合治療解決單一  PTT 療效欠佳

雖然 PTT 具有較高的特異性和可忽略的侵襲性，但近紅外(NIR)光在腫瘤組織中穿透深度有限，在激光輻射范圍之外的腫瘤無法被完全消融，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此，單一的 PTT 往往不能徹底治愈腫瘤，特別是對于較大的腫瘤以及伴有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移性和擴(kuò)散性的病灶。令人感到鼓舞的是 PTT 介導(dǎo)的熱效應(yīng)具有一些功能性效用，如控制藥物釋放、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)和酶活性、觸發(fā)抗腫瘤免疫響應(yīng)、增加靶向組織的化學(xué)反應(yīng)等。因此，將 PTT 與其他治療方法(化療、放療、基因治療、化學(xué)動力學(xué)治療、光動力治療、聲動力治療、饑餓治療、氣體治療、熱動力治療、酶動力治療、免疫治療、以及基于 PTT 的多模態(tài)治療)聯(lián)合使用，為協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤療效提供了一種有效的策略。

(3) 解決 PTAs 腫瘤富集量不足

目前，基于納米材料的光熱治療與臨床腫瘤治療仍存在一定的差距，這是由于納米材料在靜脈給藥后需經(jīng)歷五步級聯(lián)遞送過程，即靜脈注射進(jìn)入血液循環(huán)、通過高滲透性和滯留（EPR）效應(yīng)富集在腫瘤部位、滲透到腫瘤組織內(nèi)部、腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞和細(xì)胞內(nèi)藥物釋放。由此可見，光熱納米材料在腫瘤部位的富集是制約光熱治療最終消融效果的一個重要因素。因此，研發(fā)具有靶向功能的 PTAs 在精準(zhǔn)癌癥治療領(lǐng)域具有巨大的優(yōu)勢，其可利用 EPR 效應(yīng)、受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞作用、或細(xì)胞膜包覆的同源靶向策略，促進(jìn)選擇性的癌細(xì)胞攝取，提高治療效果，并最小化全身副作用。

(4) 解決 PTT 對正常組織的熱損傷

盡管將 PTT 與其他治療模式整合到一個納米體系中進(jìn)行協(xié)同治療具有顯著的抗腫瘤效果，但由于這種聯(lián)合治療模式缺乏對腫瘤部位的特異性，往往會對腫瘤周圍的正常組織和器官造成不可避免的熱損傷。因此，一方面，針對腫瘤微環(huán)境(TME)獨特的特征(弱酸性、乏氧、過表達(dá)的過氧化氫和谷胱甘肽等)，設(shè)計 TME 激活的納米復(fù)合材料實現(xiàn)“刺激-響應(yīng)”型的精準(zhǔn)靶向癌癥治療，將為 PTT 的生物安全性提供有效的保障。另一方面，使用正常組織可耐受的溫度（38~43 ℃）實施低溫 PTT，避免對腫瘤周圍健康組織和器官的損傷，對未來的臨床轉(zhuǎn)化是極其必要的。

二、問題及展望

盡管 PTT 已經(jīng)取得了許多鼓舞人心的進(jìn)展，但在面向未來的臨床轉(zhuǎn)化中，PTT 仍然面臨著許多挑戰(zhàn)。

(1) 相較于紫外光/可見光， NIR 光，特別是 NIR-Ⅱ 光，雖然組織穿透深度大大增加，但 NIR 仍難以穿透深層組織，因此NIR激活的納米藥物更適合于淺表腫瘤，如黑色素瘤。因此，利用光學(xué)傳輸技術(shù)將近紅外光源傳輸?shù)缴畈拷M織，以實現(xiàn) PTT 介導(dǎo)的組織深處的腫瘤治療將有效提高 PTT 的應(yīng)用范圍。

(2) 相對于藥物小分子，納米顆粒(NPs)在體內(nèi)滯留時間較長，因此 NPs 在體內(nèi)的潛在毒性是一個值得關(guān)注的問題。這種毒性不僅來自于 NPs 本身，也來自于合成過程中涉及到的大多數(shù)溶劑和化學(xué)物質(zhì)。盡管 NPs 可能在短時間內(nèi)對細(xì)胞、器官或組織表現(xiàn)出較低的毒副作用，但其長期的細(xì)胞毒性和相關(guān)的免疫反應(yīng)應(yīng)該進(jìn)一步地深入研究。減少安全隱患的一個可能的方向是設(shè)計可生物降解和可清除的 NPs。然而，提高 NPs 的生物降解性和清除能力可能會犧牲其穩(wěn)定性和血液滯留時間，導(dǎo)致腫瘤富集量較少。綜合這些因素，設(shè)計同時兼?zhèn)涠拘孕　⒖山到狻⒛[瘤富集量高的 PTAs 是一項頗具挑戰(zhàn)性的工作。

(3) 平衡納米材料的光熱效果和快速代謝是未來光熱研究值得關(guān)注的問題。雖然設(shè)計尺寸小于腎臟過濾閾值的光熱納米材料(小于5 nm)可以避免納米材料在體內(nèi)長期滯留誘發(fā)的毒性，但由于腫瘤間質(zhì)存在高壓，小于 5 nm 的納米材料到達(dá)腫瘤部位后也會更容易從腫瘤組織返回到血管中，從而降低納米材料在腫瘤部位的富集，降低光熱治療效果。而已有文獻(xiàn)報道 5~100 nm 之間的納米材料在腫瘤組織中滯留時間更長，獲得的光熱治療效果更好。因此，設(shè)計能夠“按需調(diào)整尺寸”的納米 PTAs 將是未來的一個研究重點。

(4) 先確定納米材料在腫瘤部位富集最大量的時間點，再采取 PTT 是實現(xiàn)高效治療的前提。因此，將成像和治療整合到單一的納米平臺上，從而實現(xiàn)成像引導(dǎo)的精準(zhǔn)癌癥治療，對未來 PTT 的臨床轉(zhuǎn)化具有指導(dǎo)性意義。

| 作者介紹 |

林君，中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所研究員，博士生導(dǎo)師，曾獲得國家杰出青年科學(xué)基金，入選萬人計劃科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，中國稀土學(xué)會發(fā)光專業(yè)委員會主任。1989年畢業(yè)于吉林大學(xué)化學(xué)系，1995年在中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所無機(jī)化學(xué)專業(yè)獲博士學(xué)位。1996—2000年分別在中國香港、德國和美國做訪問學(xué)者及博士后。主要從事納-微米結(jié)構(gòu)發(fā)光材料的控制合成、形態(tài)結(jié)構(gòu)和性能調(diào)控及其在顯示照明及生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用基礎(chǔ)研究。2009年和2014年分別獲吉林省科技進(jìn)步一等獎和吉林省自然科學(xué)一等獎；2014—2020年連續(xù)入選“湯森路透(科睿唯安)全球材料及交叉領(lǐng)域高被引科學(xué)家”名錄。至今已在國內(nèi)外核心期刊如 Chem. Rev.，Chem. Soc. Rev.，J. Am. Chem. Soc.，Adv. Mater.，Angew. Chem.等發(fā)表學(xué)術(shù)論文800余篇，他引6萬余次。
E-mail: jlin@ciac.ac.cn

侯智堯，廣州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，教授，博士生導(dǎo)師。2009年于哈爾濱工程大學(xué)獲得材料學(xué)博士學(xué)位，2010—2012年為中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所博士后，師從林君研究員，出站后留所工作。2019年加入廣州醫(yī)科大學(xué)，目前主要從事新型納米光能轉(zhuǎn)換材料構(gòu)建及其在腫瘤光學(xué)診療中應(yīng)用的基礎(chǔ)研究。以第一/通訊作者在 Adv. Mater.，Angew. Chem. Int. Ed.，ACS Nano，Adv. Funct. Mater.，Small，Biomaterials等期刊發(fā)表論文。
E-mail: zyhou@gzhmu.edu.cn

| 論文信息 |

常夢宇，王曼，侯智堯*，林君*. 納米材料在腫瘤光熱治療中存在的問題及解決策略 [J]. 發(fā)光學(xué)報, 2022, 43(7):995-1013.

https://cjl.lightpublishing.cn/thesisDetails?columnId=26010822

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