·中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心研究員李澄宇表示，應該說，這是整個神經(jīng)元損傷再生領域一個非常重要的里程碑式的進展。對我們未來研發(fā)新型的干預手段去治療腦損傷有非常重要的意義。

·美國哥倫比亞大學的助理教授Maria Antonietta Tosches點評稱，這篇論文證明了有著前所未有的空間與單細胞分辨率的時空組學技術，能夠開啟腦再生等生物學問題的新視角。

《科學》期刊封面。墨西哥鈍口螈，又被稱為“六角恐龍”，擁有強大的再生能力。

對再生醫(yī)學來說，細胞與器官的再生是個至關重要的話題。這意味著癱瘓者是否能重新站起來，肝病患者或心衰患者能否重獲健康。

但神經(jīng)細胞甚至缺損的器官，甚至大腦，都能再生嗎？該如何實現(xiàn)？

半年實現(xiàn)大滿貫

9月2日，華大生命科學研究院、廣東省人民醫(yī)院、武漢大學等合作完成的首個蠑螈腦再生時空圖譜以背靠背封面文章的形式，在線發(fā)表于國際頂級學術期刊《科學》（Science）。這也是全球首個腦再生時空圖譜。

奧地利分子病理研究所的資深科學家Elly Tanaka表示，對神經(jīng)再生感興趣的人來說，這項研究很重要。它的研究結果顯示，在成功的器官再生過程中，不僅神經(jīng)干細胞會對損傷做出反應，甚至周圍的神經(jīng)元也會做出反應來創(chuàng)造一個重要的微環(huán)境。該研究成果為那些想要在其他脊椎動物甚至是人類誘導身體中再生的研究人員提供了靈感。

至此，短短半年內(nèi)，華大的時空組學與單細胞技術相關成果已連續(xù)四次在《細胞》（Cell）、《自然》（Nature）和《科學》（Science）三大頂級期刊發(fā)表，實現(xiàn)了大滿貫。

5個月前，4月13日，深圳華大生命科學研究院在國際學術期刊《自然》（Nature）上在線發(fā)表論文，基于單細胞建庫和測序分析，報道了獼猴全身器官細胞圖譜。這也是全球首個非人靈長類動物全細胞圖譜。

4個月前，利用時空組學技術Stereo-seq，5月4日，深圳華大生命科學研究院等研究團隊聯(lián)合發(fā)布了全球首批生命時空圖譜。小鼠胚胎發(fā)育的時空圖譜相關論文在線發(fā)表在《細胞》（Cell）期刊上，斑馬魚、果蠅、擬南芥時空圖譜相關成果在《細胞》子刊《發(fā)育細胞》在線發(fā)表。

在前述最新發(fā)表在《科學》的論文中，研究團隊基于華大時空組學Stereo-seq技術，系統(tǒng)解析并比較了蠑螈腦發(fā)育和再生過程，找到了蠑螈腦再生過程中的關鍵神經(jīng)干細胞亞群，描繪了此類干細胞亞群重構損傷神經(jīng)元的過程，為神經(jīng)系統(tǒng)的再生醫(yī)學研究和治療提供新的方向。

Stereo-seq技術被稱為“超廣角百億像素生命照相機”，它能夠同時“拍到”組織里每個細胞的基因信息和空間位置。秘密都在它的芯片里。

Stereo-seq技術所使用的芯片，是基于DNBSEQ測序技術研制的具有空間位置信息的、陣列式排布的DNA納米球空間捕獲芯片。該芯片可以實現(xiàn)超高精度和超大視野的生命分子成像，其分辨率可達500納米。

全球首個腦再生時空圖譜論文9月2日在線發(fā)表在學術期刊《科學》（Science）上。

追蹤“六角恐龍”腦再生的秘密：細胞譜系變化的空間軌跡

前述最新研究論文的研究對象是一種蠑螈——墨西哥鈍口螈，又被稱為“六角恐龍”，外形獨特、可愛。

墨西哥鈍口螈擁有強大的器官再生能力：不僅能夠再生四肢、尾巴、眼睛、皮膚以及肝臟等器官，甚至還可以再生大腦。

它能給人們帶來什么啟示？

論文的共同通訊作者、杭州華大生命科學研究院顧穎博士表示，蠑螈的基因編碼序列與人類極其相似，且與哺乳動物腦結構具有較高的相似度。因此，研究蠑螈腦再生的啟動機制，發(fā)現(xiàn)其中的關鍵基因，或將為人類神經(jīng)系統(tǒng)損傷或退行性疾病的修復提供重要指導。

相較于過去的顯微鏡、測序技術，時空組學技術能同時觀察到細胞形態(tài)和組織形態(tài)，并且能在分子層面對基因轉錄組進行全面檢測，實現(xiàn)了從高精度結構的角度去理解細胞功能。“因此，我們利用時空組學技術在研究墨西哥鈍口螈腦再生的過程中，實現(xiàn)了對大腦損傷再生中，損傷位置附近真正參與再生的關鍵干細胞動態(tài)變化的原位觀察和分析?！蔽恼峦ㄓ嵶髡摺V東省人民醫(yī)院教授費繼鋒說。

論文的第一作者、杭州華大生命科學研究院魏小雨博士介紹說，本研究在時空單細胞分辨率上，解析蠑螈腦再生這一過程的重要細胞類型，并追蹤其細胞譜系變化的空間軌跡，主要基于Stereo-seq技術進行，其達到了納米級亞細胞分辨率，而且蠑螈細胞體積大。

“蠑螈腦發(fā)育及再生時空細胞圖譜的構建，對于我們理解腦再生這一重要的生命過程、兩棲類動物腦結構以及大腦結構的演化具有重要意義，為我們尋找有效的臨床治療方法，促進人類組織器官自我修復與再生提供了新的方向，也為物種進化研究提供了寶貴的數(shù)據(jù)資源?！闭撐牡墓餐ㄓ嵶髡?、華大生命科學研究院院長徐訊表示，“未來，我們還將通過時空多組學技術去探究更多器官、更多物種的發(fā)育和再生過程，找到再生過程中的關鍵調控機制，助力人類再生醫(yī)學的發(fā)展?！?/p>

該研究由華大生命科學研究院與廣東省人民醫(yī)院費繼鋒團隊深度合作，聯(lián)合華南師范大學、武漢大學、中國科學院大學生命科學學院、深圳灣實驗室、美國Whitehead生物醫(yī)學研究所、丹麥哥本哈根大學等來自中國、美國、丹麥3個國家的多家單位共同合作完成。

為了研究蠑螈腦損傷后再生過程，研究團隊對蠑螈腦的皮層區(qū)域進行機械損傷手術，并對再生的7個時間點（損傷后第2、5、10、15、20、30及60天）的大腦樣本進行分析。時空數(shù)據(jù)結果顯示，傷口區(qū)域在損傷早期就出現(xiàn)了新的神經(jīng)干細胞亞群。

通過對比，科研人員發(fā)現(xiàn)，蠑螈腦發(fā)育和再生過程的神經(jīng)元形成過程高度相似，提示腦損傷可能誘導了蠑螈神經(jīng)干細胞逆向轉化，重回“年幼”期，啟動再生過程。

此外，研究團隊構建了蠑螈腦6個重要發(fā)育時期的時空圖譜，展示了各類神經(jīng)元的分子特征以及空間分布動態(tài)變化，并發(fā)現(xiàn)蠑螈腦從青少年時期就開始特化出具有空間區(qū)域特征的神經(jīng)干細胞亞型。

蠑螈端腦的發(fā)育和再生。

新技術前所未有的分辨率帶來新視角，幫助理解腦部損傷和再生

針對這一最新發(fā)表的研究成果，主要從事組織器官再生的機制研究的中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心研究員曾安表示，這是一個非常重要的工作。首先，它充分地利用了時空組學的大視場和高分辨率優(yōu)勢，開發(fā)了相應的算法，獲得了全視場的再生過程中的細胞譜系和時空動態(tài)變化。這種技術對其他組織器官再生或再生模型研究有重要的借鑒意義。

曾安表示，其次該研究也發(fā)現(xiàn)，在蠑螈端腦再生過程中，存在應激性神經(jīng)祖細胞類型。它揭示了蠑螈端腦大面積損傷之后傷口愈合及組織重建過程中的細胞來源。這對我們理解腦部損傷以及高等生物腦部再生有重要的意義。

中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心研究員李澄宇表示，應該說這是整個神經(jīng)元損傷再生領域一個非常重要的里程碑式的進展。該工作為未來我們在哺乳動物尤其是在靈長類上實現(xiàn)腦損傷的修復指明了非常重要的方向，對我們未來研發(fā)新型的干預手段去治療腦損傷有非常重要的意義。

美國哥倫比亞大學的助理教授Maria Antonietta Tosches點評稱，華大發(fā)明了一項新技術——時空組學技術。這篇論文證明了有著前所未有的空間與單細胞分辨率的時空組學技術，能夠開啟腦再生等生物學問題的新視角。同時，這篇論文也證實了，這項新技術可用于任何物種和任何器官，也能引領在腦發(fā)育、腦進化或更廣泛的發(fā)育、進化、神經(jīng)科學、再生等生物學領域內(nèi)的新發(fā)現(xiàn)。