非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成為全球慢性肝病的最主要病因，但臨床實踐中可供選擇的治療方案仍然有限，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的新藥研發和臨床試驗的實施依然面臨巨大挑戰（Sheka et al., 2020）。盡管在過去的十余年里，關于NASH發病機制的研究已取得大量進展，胰島素增敏劑（如：吡格列酮）、腸促胰素類藥物（如：利拉魯肽）、他汀類藥物（如：普伐他汀）在模式生物中對預防或緩解NASH進展顯示有益，但很多被寄予厚望的藥物在II期/III期臨床試驗中由于未達到療效終點而宣告失敗。因此，目前仍沒有獲得批準的NASH治療方法。

近日，暨南大學衰老與再生醫學研究院鞠振宇課題組、浙江大學醫學院附屬第一醫院虞朝輝課題組與杭州師范大學朱栩棟課題組合作在Life Medicine雜志在線發表了題為Peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α maintains NAD+ bioavailability protecting against steatohepatitis的研究論文，揭示了靶向SIRT2-PGC-1α-NAD+軸在NASH防治中的潛在作用。

研究人員首先通過公共數據庫篩查，發現NASH 患者肝臟中線粒體生物合成與功能調節關鍵因子PGC-1α表達水平顯著降低，提示提升PGC-1α表達可能是干預NASH進展的潛在途徑之一。利用肝臟特異的PGC-1α過表達小鼠模型（LivPGC-1α），研究人員證實提升PGC-1α表達可減輕飲食誘導NASH模型小鼠的肝損傷程度。

進一步研究發現NASH患者和NASH小鼠模型肝臟中SIRT2水平與PGC-1α表達顯著相關。PGC-1α可與SIRT2互作，調節PGC-1α蛋白乙酰化水平和線粒體功能。Sirt2敲除小鼠在NASH飲食模型下肝臟損傷程度增加，加速了NASH進展。

有意思的是，此前Trans等人研究發現PGC-1α參與了NAD+的從頭合成（Trans et al., 2016），本研究中亦發現NASH小鼠肝臟NAD+水平與SIRT活性顯著下調，而LivPGC-1α提升了NASH小鼠肝臟的NAD+水平和SIRT活性。為了進一步驗證能否通過NAD+的補充來挽救NASH表型這一潛在臨床干預途徑，研究人員利用NAD+合成前體物質β-NMN對NASH小鼠進行為期3個月的干預。結果提示β-NMN處理可顯著減輕NASH 損傷。綜上，本研究為防治NASH提供了一條全新思路，為今后靶向SIRT2-PGC-1α-NAD+通路設計干預藥物提供了重要實驗依據。

暨南大學衰老與再生醫學研究院鞠振宇研究員、浙江大學醫學院附屬第一醫院虞朝輝教授和杭州師范大學朱栩棟教授為該論文共同通訊作者，暨南大學附屬第一醫院博士后沈薇艷博士、浙江大學醫學院附屬第一醫院萬星勇博士為該論文共同第一作者。本研究得到了國家自然科學基金委、中國博士后基金等項目的支持。

參考文獻

Sheka AC, Adeyi O, Thompson J, et al. Nonalcoholic Steatohepatitis: A Review. JAMA. 2020;323(12):1175–1183. doi:10.1001/jama.2020.2298.

Trans MT, Zsengeller ZK, Berg AH, et al. PGC1α drives NAD biosynthesis linking oxidative metabolism to renal protection. Nature. 2016; 531(7595):528-32. doi: 10.1038/nature17184.

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac031