盡管小鼠模型已經為我們提供了現代免疫系統的大量信息，但在有關遺傳異質性或微生物影響方面仍存在明顯的局限性，且作為人類疾病或疫苗接種結果的模型，也不太具備預測價值。盡管有一致的嘗試來彌補這些缺陷，但在技術和概念進步的推動下，人類研究的迅速興起有望填補這些空白，并提供有關人類疾病和疫苗接種反應的直接信息。人類免疫方面的工作已經為基礎免疫學提供了重要的額外視角，例如克隆缺失對自我耐受的重要性，盡管仍然存在許多挑戰，但“人類模型”似乎不可避免地會在繼續向我們提供有關免疫系統的信息甚至允許發現新機制。

2022年8月9日，來自斯坦福大學醫學院的Mark M. Davis和Kwat Medetgul-Ernar在Immunity雜志上發表了一篇題為 Standing on the shoulders of mice 的觀點文章，提出要重視小鼠和人類免疫學的解剖及遺傳差異，重視對人類免疫的直接研究。

一、小鼠模型過時了嗎？

自Snell在1940年代后期開發出近交系小鼠品系以來，癌癥小鼠模型一直是免疫學家的研究重點，對自身免疫和傳染病感興趣的研究人員也很快加入了進來。到80年代，重組DNA方法和轉基因技術以及隨后的基因消融等的出現使小鼠疾病模型成為了解免疫系統在幾乎所有被認為相關的疾病中的作用的主要途徑。然而，許多小鼠轉化模型在自身免疫、腫瘤免疫等方面的失敗已在多年前被注意到，賽諾菲全球研發主管兼首席科學官Frank Nestle在談如何看待小鼠模型時說道：“轉化藥物發現范式正在從以小鼠為先轉變為以人為先。” 當前，人們正處于人類免疫學時代，正在利用前所未有的正交數據集（遺傳學、單細胞轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學、真實世界臨床數據等）來推動轉化研究。雖然一些基于機制的小鼠模型保留了相關性，但模擬疾病的小鼠模型正變得越來越“過時”。

二、小鼠模型還值得借鑒嗎？

人類和小鼠共享許多對人類功能很重要的基因和細胞類型，比如T細胞受體和免疫球蛋白基因中相同類型的 V、D和J基因片段，許多相同或相似的細胞因子受體、TLR和MHC分子等，但一個眾所周知的例外是HLA分子僅在激活的人類T細胞上表達，而在小鼠中是看不到的。翻譯后修飾也可能存在重大差異，但這更難全面評估。另外，人和小鼠之間與免疫系統相關的組織和器官的結構表明存在功能差異，例如皮膚、脾臟和胸腺，舉例來說，人類皮膚比小鼠皮膚厚得多，有5-10個細胞層，而小鼠只有2-3個細胞層。除此之外，就環境暴露而言，人類的生活也比近交系小鼠要復雜得多。為了避免小鼠疾病對研究造成的破壞，人們多在嚴格的SPF條件下飼養小鼠，必要時還會通過剖腹產來重新獲得小鼠的超清潔方法，因此缺乏持續的微生物暴露也是一個值得注意的問題，McCune等人在1988年引入了嚴重的人類聯合免疫缺陷（SCID-Hu），盡管是可以忠實地模擬人類反應的“人源化”小鼠，但B細胞反應的準確獲取仍然存在問題。

三、人類有新的免疫機制嗎？

由于人們的低繁殖力和達到性成熟所需的長時耗，我們有理由期待人類可能存在獨特的免疫機制。如果它們存在，我們該如何找到它們？一種方法可能是重新利用小鼠和人類之間共享的基因，因此在小鼠和人類之間具有不同表達模式的169個基因可能介導這些潛在的新功能，借助NHLBI網站 (https://www.nhlbi.nih.gov/) 還可以搜索到所有已知基因的非常廣泛的物種數據集合。值得注意的是，人類DCs、中性粒細胞和嗜堿性粒細胞中的大量獨特基因，可能與在小鼠中對涉及這些細胞的過敏反應和其他人類病理進行建模時遇到的困難有關。簡單來說，DCs在收集抗原并將其呈遞給T細胞方面發揮著關鍵作用，并且長期以來一直被認為在人類和小鼠之間存在一定的差異，但究竟如何以及可能產生什么后果尚不清楚。例如，在人類中，TLRs 7和9主要在漿細胞樣DCs中表達，因此，這些TLRs的激動劑只能激活這些細胞，而在小鼠中，TLRs 7和9在其他DCs亞群上更廣泛地表達。在免疫學中發現其他機制的另一種方法是利用大量人類病原體并了解它們躲避免疫系統的策略。這些機制可能不是人類獨有的，但與小鼠模型中常用的少數幾種病原體相比，人類病原體的絕對數量表明仍有大量未知信息需要獲得。

四、未來我們何去何從?

在過去的兩年中，我們都飽受疫情折磨，它能產生如此廣泛的健康影響，從微不足道的癥狀到死亡，我們需要明確為什么理解免疫學的人類方面及其復雜性和廣泛的變化是至關重要的，因而即使這種流行病逐漸消退，另一種流行病可能正在某處“伺機而動”。不可否認的是近交系小鼠和過去60多年建立的驚人技術是非常強大且有用的系統，在可預見的未來它將繼續成為該領域的中流砥柱。即使在研究新的人類現象時，能夠去老鼠身上研究機制和確認假設都具有重要意義，但同樣重要的是不要忽略人和小鼠之間的許多差異，無論是遺傳上還是解剖上。

對猴子進行研究不失為一種解決方案，但猴子非常昂貴且供不應求。因此，扁桃體或脾臟的人類免疫類器官的出現可能是能夠進行所需的機制和假設驅動實驗的關鍵。使用CRIPR-Cas9進行基因修飾的出現也引入了篩選重要基因的強大方法，例如Marson及其同事對CD8 T細胞的全基因組篩選或免疫和腸道類器官的早期工作。總而言之，雖然人類免疫學仍在進行中，但仍有許多潛力和未知領域可供探索，并且憑借小鼠免疫學的強大基礎和兩個系統之間持續的交互性，不禁要對未來幾十年我們將學到的東西保持期待。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.008

（注：本文原標題為《Immunity觀點 | “站在小鼠的肩膀”上看“人類免疫”?》，由Qi編譯，來源：“BioArt”微信公眾號。澎湃科技經授權刊發）