核心產(chǎn)品阿茲夫定應(yīng)急附條件批準(zhǔn)成為首個(gè)國(guó)產(chǎn)新冠口服藥不到半個(gè)月，真實(shí)生物沖刺港股上市。

8月4日晚間，港交所官網(wǎng)文件顯示，真實(shí)生物科技有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)“真實(shí)生物”）向港交所第一次呈交了上市申請(qǐng)書(shū)，保薦人為中金公司。

上市申請(qǐng)書(shū)顯示，真實(shí)生物是于2019年9月26日開(kāi)曼群島注冊(cè)成立的有限公司，于往績(jī)記錄期間及截至最后實(shí)際可行日期，其業(yè)務(wù)經(jīng)營(yíng)由在中國(guó)成立的經(jīng)營(yíng)附屬公司進(jìn)行，其中包括間接全資附屬公司——河南真實(shí)生物科技有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)“河南真實(shí)”）。7月25日，國(guó)家藥監(jiān)局應(yīng)急附條件批準(zhǔn)河南真實(shí)的阿茲夫定片增加新冠肺炎治療適應(yīng)癥注冊(cè)申請(qǐng)，用于治療普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）成年患者。

距離阿茲夫定作為新冠口服藥獲批不到半個(gè)月，如今頂著新冠股光環(huán)沖刺港股的真實(shí)生物，自然備受外界關(guān)注。如果順利，真實(shí)生物也將成為“國(guó)產(chǎn)新冠口服藥第一股”。

上述申請(qǐng)書(shū)并未披露擬募資金額，不過(guò)提到募集資金用途包括公司治療新冠肺炎核心產(chǎn)品阿茲夫定的制造及商業(yè)化，此外還包括用于治療艾滋病病毒（HIV）感染、手足口病（HFMD）及若干類(lèi)型血液腫瘤的臨床開(kāi)發(fā)等。

近兩年半虧損總計(jì)5.66億元

雖然阿茲夫定作為新冠治療藥物引發(fā)許多關(guān)注，但由于河南真實(shí)并非上市公司，此前外界對(duì)這家公司知之甚少。如今真實(shí)生物沖刺港股，外界也得以從上市申請(qǐng)書(shū)窺見(jiàn)真實(shí)生物、河南真實(shí)的更多信息。

上市申請(qǐng)書(shū)顯示，真實(shí)生物由在中國(guó)成立的經(jīng)營(yíng)附屬公司進(jìn)行，其中主要包括河南真實(shí)和深圳真實(shí)。

河南真實(shí)是2012年9月12日在中國(guó)成立的一家有限公司，初始注冊(cè)資本為人民幣1000萬(wàn)元。由于重組，2020年10月30日，河南真實(shí)由Genuine HK全資擁有。河南真實(shí)的注冊(cè)資本于2021年1月26日增加2億元，并于2021年12月9日進(jìn)一步增加至8億元。

深圳真實(shí)是2020年1月在中國(guó)成立的有限公司，初始注冊(cè)資本為人民幣1000萬(wàn)元。自成立以來(lái)，深圳真實(shí)一直由河南真實(shí)全資擁有。2021年12月2日，深圳真實(shí)的注冊(cè)資本增加至5000萬(wàn)元。

業(yè)務(wù)上，深圳真實(shí)與河南真實(shí)有所不同，深圳真實(shí)主要從事血液學(xué)疾病、腫瘤、肝臟疾病、感染性疾病及心血管疾病等醫(yī)療需求未得到滿足領(lǐng)域藥物的研發(fā)；真實(shí)生物主要從事創(chuàng)新型抗病毒及其他藥物的研發(fā)及生產(chǎn)。

目前，真實(shí)生物尚未有收入，于往績(jī)記錄期間，公司主要通過(guò)股權(quán)融資以及貸款及其他借款來(lái)滿足營(yíng)運(yùn)資金要求。從財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)來(lái)看，2020年、2021年及2022年前5月，公司其他收入及收益分別是6.8萬(wàn)元、137.6萬(wàn)元、845.1萬(wàn)元，虧損分別為1.51億元、1.97億元、2.18億元，也就是說(shuō)近兩年半虧損總計(jì)5.66億元。真實(shí)生物稱(chēng)，絕大部分經(jīng)營(yíng)虧損來(lái)源于研發(fā)活動(dòng)產(chǎn)生的成本、與經(jīng)營(yíng)相關(guān)的行政開(kāi)支、財(cái)務(wù)成本及可轉(zhuǎn)換可贖回優(yōu)先股的公允價(jià)值變動(dòng)。研發(fā)開(kāi)支分別為1.06億元、6400萬(wàn)元及1.142億元，累計(jì)2.842億元。

真實(shí)生物稱(chēng)，隨著業(yè)務(wù)發(fā)展及擴(kuò)張，預(yù)期將通過(guò)推出治療HIV感染及COVID-19的阿茲夫定從經(jīng)營(yíng)活動(dòng)中產(chǎn)生現(xiàn)金。展望未來(lái)，相信將通過(guò)綜合使用經(jīng)營(yíng)所產(chǎn)生的現(xiàn)金、銀行結(jié)余滿足流動(dòng)資金需求。

此外，截至2022年5月31日，真實(shí)生物有173名員工，全部位于中國(guó)，其中商業(yè)化以及供應(yīng)鏈人數(shù)最多，有88人，研發(fā)人員41人。2020年、2021年及截至2022年5月31日止五個(gè)月，真實(shí)生物產(chǎn)生行政開(kāi)支2020萬(wàn)元、4850萬(wàn)元及2580萬(wàn)元。

一半產(chǎn)品管線與阿茲夫定相關(guān)

由于新冠口服藥概念，新華制藥（000756）、華潤(rùn)雙鶴（600062）、奧翔藥業(yè)（603229）等上市公司因?yàn)榕c其圍繞阿茲夫定的協(xié)議而出現(xiàn)股價(jià)上漲，市場(chǎng)一度有“沾阿茲夫定就漲停”的說(shuō)法。在新冠適應(yīng)證附條件獲批后，河南真實(shí)更是火速官宣與復(fù)星醫(yī)藥在商業(yè)化方面的合作協(xié)議。

從上市申請(qǐng)書(shū)來(lái)看，真實(shí)生物有6大疾病領(lǐng)域的12個(gè)藥物/候選藥物，其中有6個(gè)與圍繞阿茲夫定相關(guān)。除了已經(jīng)在國(guó)內(nèi)附條件批準(zhǔn)的HIV感染、新冠肺炎適應(yīng)證，其他4個(gè)還在不同的臨床研究階段。

真實(shí)生物產(chǎn)品管線

新冠肺炎適應(yīng)證上，真實(shí)生物在俄羅斯啟動(dòng)阿茲夫定用于治療COVID-19 的III期臨床試驗(yàn)，并于2021年1月獲得批準(zhǔn)。俄羅斯的III期臨床試驗(yàn)已于2021年6月啟動(dòng)，預(yù)期于2022年末之前完成該試驗(yàn)。

真實(shí)生物還在開(kāi)發(fā)阿茲夫定治療若干類(lèi)型血液腫瘤的適應(yīng)證。真實(shí)生物稱(chēng)，臨床前體外研究結(jié)果表明，阿茲夫定對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤及急性白血病癌細(xì)胞系具有有效活性。公司已完成阿茲夫定治療該等類(lèi)型血液腫瘤的臨床前研究，并計(jì)劃2023年下半年向國(guó)家藥監(jiān)局提交IND申請(qǐng)。

阿茲夫定最初由鄭州大學(xué)開(kāi)發(fā)，北京興宇中科投資有限公司于2011年12月16日與鄭州大學(xué)訂立技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議，以收購(gòu)阿茲夫定的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。河南真實(shí)于2012年成立后，興宇中科及鄭州大學(xué)于2013年5月14日進(jìn) 一步訂立補(bǔ)充協(xié)議，以將相關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)轉(zhuǎn)讓予河南真實(shí)。鄭州大學(xué)將阿茲夫定核心專(zhuān)利的所有權(quán)利及國(guó)家藥監(jiān)局有關(guān)阿茲夫定的任何現(xiàn)有及未來(lái)的批準(zhǔn)轉(zhuǎn)讓予河南真實(shí)，河南真實(shí)成為該等權(quán)利的唯一權(quán)利持有人。河南真實(shí)將負(fù)責(zé)后續(xù)臨床試驗(yàn)及注冊(cè)工作并承擔(dān)與有關(guān)注冊(cè)及研發(fā)工作相關(guān)的所有成本。

2021年7月，阿茲夫定作為靶向RNA逆轉(zhuǎn)錄酶的抗艾滋病1類(lèi)新藥獲批上市。河南真實(shí)在2020年新冠疫情暴發(fā)之初，就開(kāi)展了阿茲夫定治療新冠肺炎的相關(guān)探索，屬于“老藥新用”。

值得注意的是，阿茲夫定目前的兩個(gè)適應(yīng)證均為附條件批準(zhǔn)，其安全性等方面面臨一些爭(zhēng)議。上市申請(qǐng)書(shū)強(qiáng)調(diào)，雖然獲授權(quán)在中國(guó)銷(xiāo)售用于治療HIV感染的阿茲夫定， 但在2026年續(xù)批阿茲夫定之前，須進(jìn)行一項(xiàng)獲批后III期臨床試驗(yàn)，以監(jiān)測(cè)阿茲夫定的療效和安全性，并向國(guó)家藥監(jiān)局提交結(jié)果報(bào)告。同樣地，雖然獲準(zhǔn)在中國(guó)銷(xiāo)售用于治療COVID-19的阿茲夫定，但須開(kāi)展阿茲夫定對(duì)新冠病毒突變變種的藥效學(xué)研究；積極推進(jìn)正在進(jìn)行的阿茲夫定臨床試驗(yàn)，并于完成后提交試驗(yàn)報(bào)告；持續(xù)收集批準(zhǔn)后的有效性及安全性臨床數(shù)據(jù)；自批準(zhǔn)之日起三年內(nèi)提交所需材料。

真實(shí)生物稱(chēng)，無(wú)法保證將能夠及時(shí)完成獲批后的臨床研究或根本無(wú)法完成獲批后的臨床試驗(yàn)。若未能定期提交安全報(bào)告及/或自批準(zhǔn)日期起規(guī)定時(shí)限內(nèi)提交臨床試驗(yàn)報(bào)告，阿茲夫定的附條件批準(zhǔn)可能遭撤回。公司業(yè)務(wù)及未來(lái)發(fā)展或會(huì)嚴(yán)重受損，或會(huì)無(wú)法產(chǎn)生足夠的收益和現(xiàn)金流繼續(xù)營(yíng)運(yùn)。

新冠口服藥阿茲夫定投產(chǎn)儀式 來(lái)源：真實(shí)生物科技微信公眾號(hào)

關(guān)于阿茲夫定的生產(chǎn)，上市申請(qǐng)書(shū)提到，公司已與中國(guó)多家領(lǐng)先藥品制造商（包括北京協(xié)和）訂立戰(zhàn)略協(xié)議，為生產(chǎn)及供應(yīng)阿茲夫定的活性藥物成分（API）及片劑。同時(shí)也具備自行生產(chǎn)能力，在河南省平頂山建立自有的生產(chǎn)廠房，總建筑面積約為22,262平方米，該生產(chǎn)廠房最近開(kāi)始運(yùn)營(yíng)，年產(chǎn)能約為十億片劑阿茲夫定。該生產(chǎn)廠房乃為阿茲夫定及其他候選藥物而設(shè)計(jì)及建造?；谧杂屑昂霞s產(chǎn)能的結(jié)合將能夠生產(chǎn)足夠數(shù)量的阿茲夫定以滿足市場(chǎng)需求。

商業(yè)化方面，真實(shí)生物稱(chēng)，已做好充分準(zhǔn)備以啟動(dòng)阿茲夫定的商業(yè)銷(xiāo)售。7月25日晚間，復(fù)星醫(yī)藥控股子公司復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)與真實(shí)生物簽訂《戰(zhàn)略合作協(xié)議》，就推進(jìn)雙方聯(lián)合開(kāi)發(fā)并由復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)獨(dú)家商業(yè)化阿茲夫定等事宜達(dá)成戰(zhàn)略合作。

上述公告公布時(shí)，雙方合作區(qū)域尚未最終確定。根據(jù)上市申請(qǐng)書(shū)，雙方將于區(qū)域1內(nèi)共同開(kāi)展合作產(chǎn)品的研發(fā)，并及時(shí)成立聯(lián)合管理委員會(huì)，就其于該地域內(nèi)治療及預(yù)防COVID-19的開(kāi)發(fā)、注冊(cè)及商業(yè)化進(jìn)行磋商及協(xié)調(diào)。復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)將通過(guò)協(xié)議的盡職調(diào)查及評(píng)估進(jìn)一步評(píng)估于區(qū)域2內(nèi)進(jìn)行合作的適宜性。如雙方?jīng)Q定于區(qū)域2內(nèi)進(jìn)行合作，雙方將根據(jù)規(guī)定的條款訂立補(bǔ)充協(xié)議。根據(jù)此前公告，區(qū)域1是中國(guó)境內(nèi)，不包括港澳臺(tái)地區(qū)；區(qū)域2是區(qū)域1以外的全球地區(qū)，但不包括俄羅斯、烏克蘭、巴西及其他南美洲國(guó)家和地區(qū)。

真實(shí)生物創(chuàng)始人王朝陽(yáng)持股48.61%

真實(shí)生物的高級(jí)管理層有7人，其中王朝陽(yáng)是真實(shí)生物的創(chuàng)始人。據(jù)平頂山日?qǐng)?bào)，王朝陽(yáng)是平頂山魯山縣人，早期曾在多個(gè)領(lǐng)域創(chuàng)業(yè)并收獲了他人生的第一桶金。2011年，王朝陽(yáng)從發(fā)明人?？?biāo)手中購(gòu)買(mǎi)當(dāng)時(shí)還是一種化合物的阿茲夫定的專(zhuān)利。

上市申請(qǐng)書(shū)并未披露王朝陽(yáng)的具體履歷，僅顯示，王朝陽(yáng)是公司控股股東之一，2019年9月26日獲委任為貴公司非執(zhí)行董事，并均于2022年8月1日辭任。股權(quán)方面，王朝陽(yáng)通過(guò)全資擁有的三聯(lián)創(chuàng)投控股48.61%。

真實(shí)生物部分股東名單

上述報(bào)道提到，王朝陽(yáng)自己不懂醫(yī)藥領(lǐng)域，需要借智借力，在常俊標(biāo)的推薦下邀請(qǐng)杜錦發(fā)加入。杜錦發(fā)本人是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所藥物化學(xué)博士，在美國(guó)擁有23年新藥研發(fā)經(jīng)歷，曾擔(dān)任Pharmasset（后被吉利德收購(gòu)）高級(jí)主任科學(xué)家、Triangle Pharma及ICN Pharma高級(jí)科學(xué)家。

上市申請(qǐng)書(shū)顯示，杜錦發(fā)67歲，2019年9月26日獲委任為公司董事，并于2022年8月1日調(diào)任為公司執(zhí)行董事，同時(shí)擔(dān)任公司董事會(huì)主席、首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)官，杜錦發(fā)通過(guò)全資擁有的Modern Target持有17.55%的股份，配偶高志玲士被視為與杜錦發(fā)持有股份中擁有權(quán)益。

真實(shí)生物股權(quán)結(jié)構(gòu)

值得一提的是，杜錦發(fā)于2015年7月成立了一家專(zhuān)注于藥物研發(fā)的制藥公司河南美泰寶生物制藥有限公司，并在2018年12月前一直擔(dān)任其首席執(zhí)行官。河南真實(shí)于2019年1月18日與美泰寶訂立技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議，以向美泰寶收購(gòu)11項(xiàng)專(zhuān)利的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，該等專(zhuān)利與真實(shí)生物若干管線候選藥物有關(guān)，以開(kāi)發(fā)及商業(yè)化相關(guān)候選藥物。

此外，58歲的黨群于2022年8月1日獲委任為公司執(zhí)行董事，同時(shí)擔(dān)任公司總裁兼首席商務(wù)官，負(fù)責(zé)集團(tuán)業(yè)務(wù)發(fā)展以及集團(tuán)上海研發(fā)中心管理。平頂山日?qǐng)?bào)資料顯示，黨群是美國(guó)普渡大學(xué)有機(jī)化學(xué)博士，擁有近30年新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，曾任 Metabasis 藥物化學(xué)總監(jiān)、美國(guó)默克首席科學(xué)家、美國(guó)禮來(lái)外部創(chuàng)新研發(fā)亞太區(qū)執(zhí)行總監(jiān)。