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作者：Lily

導(dǎo)讀：晝夜往復(fù)交替，地球上大部分生命都依照24小時(shí)的環(huán)境周期作息。此周期已通過(guò)遺傳的方式被編碼于所有哺乳動(dòng)物器官中——即分子時(shí)鐘（molecular clocks）。這些分子時(shí)鐘相互交流，用以控制晝夜節(jié)律穩(wěn)態(tài)；進(jìn)而，哺乳動(dòng)物體內(nèi)新陳代謝的時(shí)間性協(xié)調(diào)將能夠介導(dǎo)組織間通訊（inter-tissue communication）。

近日，一項(xiàng)發(fā)表于Science Advances期刊的新研究向我們描述了不同器官的分子時(shí)鐘是如何協(xié)同控制系統(tǒng)性代謝節(jié)律的。該研究是由美國(guó)加利福尼亞大學(xué)Paul Petrus教授以及一支跨學(xué)科研究團(tuán)隊(duì)共同完成，研究人員來(lái)自表觀遺傳學(xué)及代謝、健康科學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域。

分子時(shí)鐘如何協(xié)同控制系統(tǒng)性代謝節(jié)律，一直未被深入研究。該團(tuán)隊(duì)研究了小鼠中帶有時(shí)鐘基因Bmal1組織特異性表達(dá)的血清代謝組。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，中央時(shí)鐘（central clock）通過(guò)行為來(lái)調(diào)節(jié)代謝節(jié)律；實(shí)驗(yàn)結(jié)果也強(qiáng)調(diào)了各組織間的晝夜節(jié)律聯(lián)系，凸顯了中央時(shí)鐘（用于控制信號(hào)傳導(dǎo)）的重要地位。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo2896

與地球周期同步

01

地球圍繞自己的軸線以24小時(shí)為周期旋轉(zhuǎn)；而地球上的生命體已將這種進(jìn)化特征改編為遺傳編碼的分子時(shí)鐘（稱為核心時(shí)鐘機(jī)制，core clock machinery）。哺乳動(dòng)物體內(nèi)的每個(gè)器官都有一個(gè)分子時(shí)鐘，它們可以合作調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律穩(wěn)態(tài)。

各器官基于代謝波動(dòng)來(lái)互相交流，這些代謝波動(dòng)考慮了各組織的供求關(guān)系。在這項(xiàng)研究中，Petrus教授和團(tuán)隊(duì)成員探索了特定組織的分子時(shí)鐘是如何調(diào)節(jié)系統(tǒng)性代謝。他們分析了局部時(shí)鐘（local clocks）在驅(qū)動(dòng)特定組織間新陳代謝時(shí)間性協(xié)同（temporal metabolic coherence）方面的作用——這些組織包括血清、肝臟和肌肉等；該新陳代謝時(shí)間性協(xié)同過(guò)程耗時(shí)可長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)，以調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律穩(wěn)態(tài)。

代謝節(jié)律與核心時(shí)鐘機(jī)制有關(guān)——核心時(shí)鐘機(jī)制包含了一個(gè)24小時(shí)同步的轉(zhuǎn)錄翻譯反饋回路。為了研究核心時(shí)鐘機(jī)制，研究者探索了基因敲除動(dòng)物模型中Bmal1基因時(shí)間特異性表達(dá)：研究者敲低了他們所感興趣的基因，以期理解特定分子機(jī)制對(duì)核心時(shí)鐘、代謝調(diào)節(jié)的影響。

關(guān)于此研究

02

在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，研究人員在24小時(shí)的晝夜周期內(nèi)每四小時(shí)對(duì)小鼠實(shí)施安樂(lè)死，并從所有小鼠隊(duì)列中收集血清。他們通過(guò)液相色譜-質(zhì)譜（LC / MS）對(duì)小鼠血清進(jìn)行全代謝組分析。通過(guò)對(duì)循環(huán)代謝物的觀測(cè)，研究者在野生型（也稱為“正常型”）小鼠隊(duì)列中，發(fā)現(xiàn)了顯著的晝夜節(jié)律振蕩；但被敲除了Bmal1基因的小鼠卻失去了這些代謝節(jié)律性——但半胱氨酸-S-硫酸鹽（cysteine-S-sulfate）除外。

上述結(jié)果證實(shí)了Bimal1表達(dá)對(duì)循環(huán)代謝物振蕩的重要性；也再次確認(rèn)了：僅靠孤立的局部外周時(shí)鐘（local peripheral clocks in isolation），是不足以驅(qū)動(dòng)大部分晝夜節(jié)律代謝輸出物進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的。這也進(jìn)一步表明，大多數(shù)循環(huán)代謝物是依賴于其他組織的分子時(shí)鐘（即組織分子時(shí)鐘間的通訊協(xié)同）來(lái)進(jìn)行節(jié)律性循環(huán)。

腦鐘

03

代謝節(jié)律通常依靠食物攝入、體內(nèi)能量?jī)?chǔ)存來(lái)維持。因此，節(jié)律性進(jìn)食對(duì)全身代謝振蕩起著決定性作用。行為節(jié)律（behavioral rhythms）通常由位于視交叉上核的中心時(shí)鐘調(diào)節(jié)——中央晝夜節(jié)律起搏點(diǎn)位于該中心時(shí)鐘內(nèi)，并高度表達(dá)Syt10基因。

研究者將持小鼠續(xù)置于黑暗之中，并將其表達(dá)Syt10的神經(jīng)元進(jìn)行Bmal1敲除，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這使得小鼠出現(xiàn)了心律失常行為。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)，研究小組修復(fù)了Syt10神經(jīng)元中的Bmal1表達(dá)，以期了解該修復(fù)過(guò)程是否恢復(fù)了關(guān)于代謝、進(jìn)食行為、自主活動(dòng)量等方面的行為節(jié)律。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，被恢復(fù)了Bmal1表達(dá)的小鼠，其體重獲得了部分挽救——包括總活動(dòng)量、食物攝取、肥胖等方面。關(guān)于行為及代謝的晝夜節(jié)律也部分獲得恢復(fù)。這種部分恢復(fù)表明，行為節(jié)律的完全恢復(fù)還需要大腦其他類(lèi)型細(xì)胞中分子時(shí)鐘的參與。

研究數(shù)據(jù)還表明，中央時(shí)鐘對(duì)驅(qū)動(dòng)大多數(shù)晝夜循環(huán)代謝節(jié)律而言至關(guān)重要——其相位和振幅則需要其他分子時(shí)鐘來(lái)進(jìn)行額外調(diào)節(jié)。

新陳代謝與核心時(shí)鐘

04

通過(guò)超過(guò)24小時(shí)的RNA測(cè)序，研究者進(jìn)一步探索了在沒(méi)有外周時(shí)鐘（peripheral clocks）參與的情況下，中央時(shí)鐘能以何種程度來(lái)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄振蕩（transcriptional oscillations）。他們發(fā)現(xiàn)，某些調(diào)節(jié)機(jī)制似乎通過(guò)全身性代謝來(lái)實(shí)現(xiàn)，并獨(dú)立于核心時(shí)鐘機(jī)制之外。

研究者進(jìn)一步展示了葡萄糖代謝對(duì)于晝夜節(jié)律系統(tǒng)的依賴性——而全身性葡萄糖穩(wěn)態(tài)則調(diào)節(jié)著多個(gè)器官中的分子時(shí)鐘。研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的重要性，甚至也為倒班性質(zhì)工作與糖尿病發(fā)生之間的關(guān)系提供了相關(guān)證據(jù)。

該團(tuán)隊(duì)還研究了中央時(shí)鐘調(diào)節(jié)全身代謝的過(guò)程。結(jié)果顯示，節(jié)律性喂養(yǎng)的建立，可以使得超過(guò)56%的Bmal1基因敲除小鼠恢復(fù)自身循環(huán)代謝節(jié)律。

展望

05

通過(guò)這種方式，Petrus教授及其同事剖析了晝夜節(jié)律器官間交流的復(fù)雜機(jī)制，展示了中央時(shí)鐘是如何通過(guò)調(diào)節(jié)“進(jìn)食-禁食”節(jié)律，從而在很大程度上驅(qū)動(dòng)全身性節(jié)律。

此研究工作強(qiáng)調(diào)，食物是一項(xiàng)主要的同步因素（synchronizing factor）——作為中央晝夜節(jié)律重要的起搏點(diǎn)，視交叉上核的作用有賴于食物的攝取節(jié)律。研究也展示了中央核心時(shí)鐘（central core clock）是全身性代謝節(jié)律的驅(qū)動(dòng)者。在未來(lái)，研究工作將聚焦外周時(shí)鐘與代謝節(jié)律之間的關(guān)系，以期應(yīng)用于晝夜節(jié)律紊亂相關(guān)的臨床治療。

參考資料：

https://phys.org/news/2022-07-central-core-clock-machinery-majority.html

注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請(qǐng)至正規(guī)醫(yī)院就診。

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