原創 生物世界 生物世界 收錄于合集 #抗衰老 75個

撰文丨甲遇庚

編輯丨王多魚

排版丨水成文

隨著醫學水平的進步，人類預期壽命也在逐漸延長，但女性的壽命始終要比男性長。

國家統計局數據顯示，從2000年到2015年的15年間，男女平均預期壽命之差由3.7歲擴大到了5.79歲。除了我國以外，世界許多國家的人口數據都顯示，在有記載的各個時期，女性壽命都要比男性長。

這是為什么呢？

科學家此前觀察到，隨著年齡增長，男性不僅會失去頭發，肌肉和膝蓋軟骨能力，他們的細胞也開始失去 Y 染色體，Y 染色體缺失的男性更有可能英年早逝，并患上各種與年齡相關的疾病。

2022年7月14日，美國弗吉尼亞大學的研究團隊在國際頂尖學術期刊 Science 上發表了題為 “Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality” 的研究論文。

該研究表明，隨著年齡增長，雄性動物的 Y 染色體丟失會損害它們的心臟，并最終導致全身纖維化。這一發現將有助于解釋為什么男性的平均壽命比女性短，并提供了第一個確切的證據，證明 Y 染色體丟失會直接對男性健康和壽命造成有害影響。

這項研究提示了我們，針對 Y 染色體丟失的治療，可以幫助男性活得更久、更健康。

眾所周知，女性有兩條 X 染色體，而男性有一條 X 染色體和一條 Y 染色體。相比 X 染色體，Y 染色體顯得有些微不足道：只攜帶了71個基因，還不到 X 染色體的十分之一。

除了性別決定之外，關于 Y 染色體的生物學作用的信息還很少。因此，研究血液中 Y 染色體嵌合缺失（mLOY）有助于深入了解 Y 染色體的生理作用。

mLOY 現象通常發生在更新周期很短的細胞中，血液細胞就是其中之一，但不同發育來源的生殖細胞則不會發生這種情況。

造血細胞的 mLOY 現象是白細胞中最常見的合子后突變。這種情況發生的頻率會隨年齡和吸煙狀態的增加而增加，并與不確定潛能的克隆造血狀態有關。

目前，分析血液樣本是檢測 mLOY 最簡單的方法。研究人員已發現，在大約40%的70歲老人和57%的93歲老人中，至少有一些白細胞丟失了 Y 染色體；而白細胞中的 mLOY 現象與男性易患心臟病、癌癥、阿爾茲海默癥和其他衰老相關的疾病有關。

在這項新研究中，研究團隊通過使用 CRISPR-Cas9 基因編輯特異性靶向 Y 染色體著絲粒的重復 DNA 序列，構建了造血 mLOY 小鼠模型，以更好地理解血液中 Y 染色體丟失對健康的影響。他們對38只小鼠進行了骨髓移植，并使用 CRISPR-Cas9 敲除了小鼠骨髓細胞中的 Y 染色體，然后將改變后的細胞植入骨髓已被移植的年輕雄性小鼠體內。另外37只對照組小鼠也接受了骨髓移植，但保留了 Y 染色體。

研究人員發現，實驗組小鼠并沒有完全失去 Y 染色體，其白細胞中的 Y 染色體丟失的比例在49%-81%之間 ，這與許多存在 Y 染色體丟失的老年男性比例差不多。

隨后，研究人員觀察到，在將近兩年的時間里，缺少 Y 染色體的小鼠在此期間更有可能死亡。實驗組小鼠中只有約40%在移植后存活了600天；而對照組小鼠的這一比例約 60% 。

此外，失去 Y 染色體的小鼠心臟也較脆弱。在大約15個月后，它們的心臟收縮強度下降了近20% ，并且纖維化過程在小鼠心臟中激增。這種情況導致心臟變硬，損害其泵血能力，從而增加了死亡風險。

他們還發現，骨髓移植后的小鼠并沒有清除心肌細胞中的 Y 染色體，但骨髓中產生的巨噬細胞會進入心臟，使小鼠的免疫系統也出現了一系列復雜的反應，導致了全身纖維化的過程。研究人員認為，這種免疫系統內的拉鋸戰可能會加速疾病發展。

類似事情可能正在人類中發生。研究人員隨后對來自英國生物樣本庫（UK BioBank）中15743名男性的 DNA 數據（中位隨訪時間為11.5年）進行了三次不同類型的分析。他們確定，與染色體數量較多的男性相比，那些至少40%的白細胞失去 Y 染色體的男性死于循環系統疾病的可能性要高出31%。當研究人員進一步分析死亡原因時確定了幾種心臟疾病，包括心力衰竭。

這些研究結果表明，針對 Y 染色體丟失的治療，可以幫助男性活得更久、更健康。

研究團隊指出，吡非尼酮（Pirfenidone）可能可以作為一種潛在的治療選擇。吡非尼酮是一種具有廣譜抗纖維化作用的吡啶酮類化合物，能防止和逆轉纖維化和瘢痕的形成。它已經被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療特發性肺纖維化。該藥物目前正在進行心力衰竭和慢性腎病治療的臨床試驗。

研究團隊表示，Y 染色體丟失的男性對這種藥物和其他正在開發的抗纖維化藥物的反應會很好，但還需要更多的研究來確認這一點。

目前，臨床上還沒有簡單的方法來確定哪些男性的 Y 染色體丟失。該研究共同通訊作者、烏普薩拉大學遺傳學和病理學系的 Lars Forsberg 博士開發了一種成本低廉的 PCR 檢測系統，就像核酸檢測一樣，可以檢測 Y 染色體的丟失情況，但目前這種檢測方法還處于實驗室使用階段。

該研究的共同通訊作者、弗吉尼亞大學的 Kenneth Walsh 教授認為，如果人們對這項研究的興趣持續下去，而且它被證明在男性疾病的預后方面具有實用性，并能帶來個性化的治療方法，那么在可預見的未來，這種針對 Y 染色體丟失的檢測將成為一種常規診斷檢測。

他還表示，隨著年齡的增長，我們所有細胞的 DNA 都將不可避免地積累突變。因此，檢查 Y 染色體丟失和其他獲得性突變的研究對于開發針對這些特定突變量身定制的個性化藥物具有很大的前景。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn3100

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