短時間內報告病例數量多，最壞的情況可發展至急性肝衰竭甚至死亡，這兩點讓全球對不明原因兒童急性肝炎的關注度急速上升。還有多少嬰幼兒和兒童可能會受此威脅？醫生又該如何治療那些已經入院的患者？

近3個月過去，這些問題仍然無解，“不明原因”仍然是籠罩著這些病例的巨大陰影。“目前來看，它是不是傳染病還不能確定。”國家兒童醫學中心(上海)復旦大學附屬兒科醫院傳染感染科主任、肝病科主任王建設教授在接受澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者采訪時如是表示。“元兇”不明，也同時導致了無法進行有針對性的預防和治療。 

最早提出的致病假說是人腺病毒（hADV)感染，尤其是41型腺病毒。該假說也受到了最多的討論和爭議。

“不是所有的患病兒童都檢測出了41型腺病毒，如果它與此有關，可能還有另一種因子，有人認為是SARS-COV-2或其變體之一，但我們至今沒有這個假說的模型。”以色列巴伊蘭大學免疫治療實驗室的負責人Cyrille Cohen教授在接受澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者采訪時表示。

對于尋找病因，Cohen認為，潛在和重疊原因可能非常多，“就像在一個黑暗的房間里，你試圖找到一根針，但你不知道要去哪里找。”

“大約3/4的病例感染了腺病毒，但這本身并不意味著腺病毒和這些肝炎有任何關系。如果你同時觀察了另外100個相同年齡和性別的孩子，他們都很健康，但其中3/4也有腺病毒感染，那么你對數據的解讀就完全不同了。”

英國諾丁漢大學生命科學學院微生物學和傳染病部的William Irving教授在接受澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者采訪時表示，在進一步深入分析原因時，太多的對照研究需要去完成，“有很多很多不同的研究正在進行，在適當的時候相信會有結論。”

腺病毒檢出率最高？

所謂的肝炎，是肝臟炎癥的總稱。其表現形式很廣泛，可以是無癥狀，也可以表現為輕度至中度肝損傷癥狀，也可以表現為急性肝衰竭等嚴重癥狀。

“現在大家討論的實際上是一種不明原因的兒童嚴重急性肝炎。首先它是急性的，一般來說自然病程不超過半年，如果能存活下來，它不會成為慢性；另外，急性肝炎又分輕重，嚴重的一個指標就是轉氨酶有非常明顯的升高，正常轉氨酶的數值一般不超過40 U/L，現在對這些嚴重肝炎的定義是超過500 U/L。”王建設表示，目前報告的這些病例中，更嚴重的患者會發展至肝衰竭，需要評估是否要進行肝移植。

“我們不知道為什么這些患者的肝細胞會死亡。”Irving表示，現在基本上有兩種截然不同的解釋，“一種是肝細胞暴露在一些非常有害的物質中，要么是病毒感染，要么是藥物，或其他會殺死細胞的東西；另一種解釋是，肝細胞死亡也有可能是因為患者的免疫系統正在殺死它們，這就是我們所說的自身免疫性疾病，由于某種原因，人自身的免疫系統不是直接去消滅病毒、藥物或毒素，而是攻擊病人自己的肝臟。”

Irving表示，“我們不知道哪一種是真正的原因，或者還有其他什么原因。因此，我們的假設仍然是一個很長的列表。”

重慶醫科大學附屬兒童醫院感染科副主任、副教授張禎禎在近日的一場講座中表示，和成人相比，兒童急性重型肝炎有著三大臨床特點：病因多樣化、年齡特征、臨床癥狀差異比較大。

從病因多樣化角度來說，感染、遺傳代謝性疾病、免疫性、藥物或者中毒、血液系統、血管疾病、外傷等均可導致兒童急性重癥肝炎。從年齡上來看，嬰幼兒當中，細菌、巨細胞病毒（CMV）、單純皰疹病毒 (HSV)、腸病毒（enterovirus）等感染因素占主要原因；還有很大一部分病例是遺傳代謝性疾病導致，“隨著二代測序技術的開展，這類病因的診斷率明顯提高，像遺傳性半乳糖血癥、希特林蛋白缺乏癥、Wilson病（肝豆狀核變性）等。”張禎禎表示，在嬰幼兒中，一般藥物導致的急性重型肝炎病例較少，而的確也有一部分原因不明。

對年長兒來說，“病毒感染比細菌感染多，包括EB病毒（EBV）、單純皰疹病毒（HSV），以及乙肝病毒（HBV）等嗜肝病毒，但嗜肝病毒實際上在年長兒中也不是太多。”張禎禎談到，年長兒中，病因還包括免疫性、藥物或中毒、血液系統疾病，“年長兒里面的遺傳代謝性疾病，可能Wilson病算是比較常見的一類疾病。”同樣，也有一部分年長兒病例中找不出病因。

王建設總結道，就國內而言，各個地區病因譜并不完全一樣，但總體來說，因為免疫規劃疫苗的實施，病毒性肝炎占兒童急性肝炎的比例非常低。“但其他引起肝臟疾病的病毒還有很多，比如腸道病毒、單純皰疹病毒、巨細胞病毒、EB病毒，這些雖然不屬于嗜肝病毒，但是感染時也會表現出急性嚴重肝炎的情況。”他同樣提到，嚴重的細菌感染、寄生蟲感染，也會引起肝功能不正常。除此之外，自身免疫性肝炎、其他非典型的但和自身免疫有關的肝損傷等也在慢慢增多，以及各種藥物、毒素等因素均會引起肝損傷。

對于此次引起關注的這些不明原因兒童急性嚴重肝炎病例，英國衛生安全局（UKHSA）在4月25日發布的第一份技術報告中，就提出了5種“假說”：一、某些輔助因素導致了普通HAdV（人腺病毒）感染在兒童肝臟部位引起了嚴重的炎癥或免疫病理反應，可能的輔助因素包括：1、易感性，例如疫情期間兒童缺乏對腺病毒的提前接觸；2、先前感染過新冠或者其他感染；3、與新冠的合并感染或其他感染；4、毒素、藥物或環境暴露；二、新型HAdV；HAdV變異或者導致毒力增強或組織嗜性的改變；三、由于藥物、毒素或環境暴露等因素引起；四、某未知病原體感染；五、感染SARS-CoV-2新型變異株。

英國衛生安全局6月17日更新的技術報告顯示，截至2022年6月13日，自2022年1月1日以來，英國在16歲以下兒童中發現了260例血清轉氨酶高于500 IU/l的急性非A-E型肝炎（251例確診，9例疑似）。報告認為，腺病毒仍然是病例中最常發現的潛在病原體。在英國260例病例中，對241例進行了腺病毒檢測，其中156例(64.7%)檢測到腺病毒。6月23日更新的數據顯示，確診病例增加7例至258例。

美國方面，據美國疾控中心最新發布的技術報告，截至2022年6月15日，共有41個州和管轄區報告了290例正在調查的患者（PUI），發病日期從2021年10月1日算起。美國疾控中心稱正在調查幾種病原學假說，特別是與腺病毒41型感染的可能關聯。對其中197例患者，進行了任何類型的標本(血液、呼吸道標本、糞便)的腺病毒檢測，47%的患者發現腺病毒陽性。

世衛組織6月24日發布的最新通報中也提到，實驗室檢測排除了這些兒童中的A-E型肝炎病毒。雖然向世衛組織報告的數據不完整，但在一些病例中發現了其他病原體。根據現有數據，腺病毒仍然是病例中最常發現的病原體。在歐洲區域，有55%的病例(203/371)通過PCR檢測出腺病毒。

支持的證據是什么？

人腺病毒是一類無包膜雙鏈DNA病毒，人類重要的病毒性致病原之一，最早發現于20世紀50年代。根據基因組的核苷酸序列特點、六鄰體蛋白和纖突蛋白免疫原性，病毒至今已被劃分為7個亞屬（A-G），51個血清型，基因型則更多，編號已至113。

不同血清型腺病毒具有不同組織嗜性，感染后臨床表現也不同。中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所所長、WHO西太平洋地區脊髓灰質炎和麻疹/風疹參比實驗室主任許文波等人在4月27日發布的一篇文章中提到，不同血清型的人腺病毒可導致多種疾病，包括肺炎、眼結膜炎、膀胱炎和胃腸道疾病等。其中，人腺病毒是呼吸道感染和急性結膜炎的重要病原，在兒童肺炎病例以及病毒性結膜炎病例中的檢出率分別為4%-10%和65%-90%。

然而，許文波等人也寫道，人腺病毒很少感染肝臟，人腺病毒肝炎較為少見。對于免疫功能健全的患者，大多數人腺病毒感染通常是自限性，然而在免疫功能低下的患者中，人腺病毒可引起包括肝臟在內的多個器官的嚴重感染。1960-2012年研究數據顯示，在報道的全球89例人腺病毒肝炎病例中，43例（48%）為肝移植受者，19例（21%）為骨髓移植受者，11例（12%）為近期因惡性腫瘤接受過化療的病例。

另有研究則指出，急性胃腸炎兒童的糞便中腺病毒檢出率為4%-17%，其中70%為F組的40型或41型。腺病毒40型和41型具有特別的胃腸道親和性，是引起嬰幼兒腹瀉的主要病原之一。而分別來看，40型發病初期癥狀較重，41型腹瀉持續時間較長。

此次引發關注的不明原因兒童急性嚴重肝炎病例中檢出最多的正是腺病毒41型。英國衛生安全局5月27日發布的第三份技術報告中，以病例最多的英格蘭詳細進行了分析，122例有結果的病例中有91例檢出腺病毒（74.5%)。按樣本類型劃分，在患者的血液或血清樣本中發現腺病毒更為常見（97例中有77例，79.4%），高于糞便（43.9%）或呼吸道（27.3%）。然而，大多數病例并沒有采集所有樣本進行檢測。

進一步對77例血液中有腺病毒的病例進行分型，35例成功分型，其中27例(77%)是41F型。在8名肝移植的患者中，有7人的血液樣本進行了腺病毒檢測，均檢測到腺病毒，其中5例成功分型為41F。

然而，腺病毒引起這些急性嚴重肝炎的可能性究竟有多大？北京大學醫學部病原生物學系主任魯鳳民在上述的這場講座中表示，這一假說的基礎為：部分報道中有超過半數接受核酸檢測的患兒在其全血或血漿中檢測出腺病毒HAdV，其病毒滴度在重癥兒童更高，在部分可分型的病例中所鑒定出的型別為胃腸型的41F亞屬。魯鳳民主要從事病毒性肝炎的實驗室診斷、HBV感染相關肝癌發病機制等研究，在病毒性肝炎研究方面曾獲國家科技進步二等獎一次。

魯鳳民認為，目前支持這一假說的證據主要有兩點，第一，腺病毒是發病病例中檢出率最高的病原體；第二，病例暴發趨勢與腺病毒的流行趨勢高度重合。對其提到的第二點，英國衛生安全局的報告中指出，自2021年底以來，英國10歲以下兒童中腺病毒、腸道病毒、人偏肺病毒、鼻病毒和諾如病毒的實驗室檢測有所增加。報告分析認為，腺病毒流行率顯著升高，這些檢測主要在糞便樣本中得出，同時主要發生于1-4歲年齡組。

與之前的5年相比，英國1-4歲兒童在任何地點的腺病毒檢測呈陽性的報告都更高。在2021年11月-2022年4月期間，每周向SGSS報告約200-300份腺病毒樣本，而大流行前為每周50-150份，2020年3月-2021年5月期間則為每周不到50份。

也就是2021年11月-2022年4月這一期間的腺病毒流行高峰，被認為和不明原因兒童急性嚴重肝炎病例暴發的趨勢高度重合。

Irving對澎湃新聞記者表示，有超過50種不同的腺病毒可以感染人類，目前在患者中檢測到的病毒有一些來自呼吸道，有些孩子的樣本則來自胃腸道的糞便，另外包括血液樣本，這也是目前為止在這些孩子中最常見陽性結果的樣本，“所以我們不能忽視它，它可能非常重要。”

Irving同時表示，腺病毒通常是呼吸道感染的重要病原，它們會引起疾病，例如普通感冒、肺炎，有時也會引起腸胃炎，即嘔吐和腹瀉，“但在正常健康兒童中，腺病毒中并沒有太多引起肝炎的報道，所以有一些非常奇怪的事情，我們必須做進一步的工作來確定腺病毒是不是病因。”

腺病毒致病說的爭議

盡管腺病毒的高檢出率在一開始引發了高度關注，但同時也引發了諸多質疑。

以美國疾控中心5月19日針對臨床醫生召開了一場題為“不明原因兒童急性肝炎腺病毒檢測和臨床建議”的電話/網絡交流會為例，這場交流會的內容就引發了多位臨床界和病毒學家的公開批評和質疑。

除前述許文波等人提到的人腺病毒很少感染肝臟、人腺病毒肝炎較為少見，尤其對免疫功能健全的群體來說，大多數人腺病毒感染通常是自限性之外，瑞士日內瓦大學新發傳染病中心負責人Isabella Eckerle質疑：患有急性肝炎的兒童肝活檢中未檢測到腺病毒。如果是腺病毒導致的，則肝臟應該有腺病毒相關的病理學體現。患兒的肝臟中復制的病毒應該隨處可見：血漿、血清、活檢中都有，而不是大部分患兒只在全血中能檢測到。

事實上患兒的腺病毒Ct值都比較高，意味著病毒載量相對較低，這也就是為何只有部分患兒能夠對腺病毒進行腺病毒基因片段檢測，查出是腺病毒41型。而沒有一例的病毒載量高到足以做腺病毒全基因組檢測。

實際上，阿拉巴馬大學伯明翰分校兒科消化內科、肝臟科和營養科助理教授、兒科肝移植項目醫學主任Helena Gutierrez博士在這場交流會上也詳細提到，他們對9名患者中的6人做了肝臟活檢，所有活檢均顯示這些患者的肝臟有不同程度的急性炎癥。可見膽小管膽汁淤積，部分活檢可見點狀肝細胞壞死。肝纖維化很少見，甚至沒有。活檢均未顯示累及多個小葉的壞死，這是腺病毒肝炎的典型表現。此外，免疫組化未見腺病毒。在電鏡下均未發現病毒包涵體。所有做過肝活檢的患者的EBER原位雜交均為陰性。2/3的患者肝組織腺病毒PCR呈陽性。然而，尚不清楚這是繼發于肝組織腺病毒還是肝活檢時血液污染所致。

首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心主任賈繼東教授等人此前撰文寫道，腺病毒肝炎主要見于惡性腫瘤及組織器官移植等處于免疫功能抑制狀態的人群。一項單中心回顧性研究分析了12例腺病毒肝炎患者的臨床和病理特征，其中8例兒童、4例成人，均為接受肝移植、造血干細胞移植或接受化療的患者，其肝臟病理特征為呈點狀或大片凝固性肝細胞壞死，且有特征性肝細胞包涵體，多無炎癥或僅有輕度淋巴細胞性炎癥浸潤；個別病例的肝臟病變呈局灶性分布，因而不易被病理活檢發現。

王建設對澎湃新聞記者表示，一般來說，如果由一種病毒引發肝臟疾病，往往體內的病毒量是很大的。“這次雖然在很多的標本里檢測到腺病毒，但是目前為止在肝臟中沒有發現包涵體，沒有發現腺病毒的病毒顆粒，甚至測不出一個完整的腺病毒基因組，這些都說明腺病毒含量是非常少的。”

“從傳統的由一個病原體引起一種疾病的邏輯上來說，它是不符合的。這也是很多專家質疑腺病毒，認為它是一個耦合的原因。”王建設同時提到，也并非沒有特例，比如丙肝病毒，“到目前為止，沒有辦法成功分離到丙肝病毒，肝臟里邊也看不到包涵體，但是丙肝是肝病的原因，這已經是很明確了。不過，PCR檢測時病毒量是比較高的，這一點和現在討論的腺病毒不一樣。”

Cohen也對澎湃新聞記者表示，部分報告病例可能與41型腺病毒有關，這是一種可能的假設，“但通常情況下，我們知道這種病毒本身并會導致如此嚴重的疾病。”

Irving也就此談到，我們已經知道腺病毒幾十年了，在免疫能力正常的兒童中它并不是引起肝炎的原因。“所以，如果腺病毒感染很重要，一定還有其他不尋常的因素。”

Irving進一步說道，不幸的是，這些孩子中有一小部分病得很重，需要進行肝臟移植。“給孩子移植一個新的肝臟的時候，取出的肝臟就非常有價值，因為它有著導致肝臟損傷的線索。”他指出，對那些衰竭肝臟的研究沒有顯示肝細胞死亡是因為被腺病毒感染了，“所以這是另一個對腺病毒感染致病假說持謹慎態度的原因。”

魯鳳民對腺病毒直接致病的疑點主要歸納為：一、既往未見明確報道胃腸型HAdV-41F可引起人類肝炎；二、腺病毒可在免疫缺陷的兒童引起肝炎癥，但本次發病患兒為免疫正常的兒童；三、腺病毒引起的暴發性肝炎時，病毒復制水平級高且肝內可見病毒包涵體，但本次發病患兒病毒水平較低，且未觀察到肝內包涵體。

他同時提出三種可能：HAdV 41F改變了嗜性，在免疫能力正常的兒童中引起嚴重的肝臟疾病？COVID-19大流行畢竟是一場人類未曾經歷過的瘟疫，全社會戴口罩、社交距離等防范是否壓迫腺病毒發生突變？這些腺病毒是否存在新的突變或不同基因（血清）型間的整合發生，發生了毒力改變？

值得一提的是，世衛組織在此前5月27日的通報中還首次指出，目前這些病例與腺病毒的明顯關聯可能是一個耦合，這可能是由于實驗室對腺病毒檢測的加強與腺病毒社區傳播水平的增加有關。隨著腺病毒檢測擴展到歐洲和美國以外的其他病例，以及英國衛生安全局目前正在進行的病例對照研究的結果報告后，腺病毒的關聯性有待進一步闡明。

不過，美國疾控中心在6月14日發布的一項初步調查則顯示，2017年10月至2022年3月期間，美國0-4歲兒童每月腺病毒檢測次數為184至1759次，5-9歲兒童每月腺病毒檢測次數為140至725次。在這兩個年齡組中，2022年3月腺病毒檢測次數最高。在2017年10月至2018年3月、2018年10月至2019年3年和2019年10月-2020年3月期間，0-4歲兒童中40/41型腺病毒陽性標本的月百分比為5%至19%，5-9歲兒童中為3%至14%。

報告稱，在2020年4月至2021年9月期間，檢測量和40/41型腺病毒陽性百分比有所下降，但在2021年10月至2022年3月期間，兩個年齡組中40/41型腺病毒陽性標本的百分比恢復到大流行前水平，但沒有超過。

報告在討論中指出，這些數據表明，美國0-4歲、5-9歲兒童中腺病毒流行率的近期數據均未高于COVID-19大流行前的水平。他們認為，雖然這一分析不能最終證實或駁斥兒童肝炎和腺病毒之間的潛在聯系，但它為正在進行的研究提供了有用的背景。

當然，也有學者認為世衛組織在現階段稱“病例與腺病毒的明顯關聯可能是一個耦合”過于武斷，需要更深入的調查和研究。

王建設指出，腺病毒到底是不是這個病直接的原因，或者是一個觸發的因素，這里面還需要更多的研究。“因為隨著認識的增多，疾病致病的模式也有很多種，所以現在也很難說它完全是一個巧合。”

但他認為眼下重要的一點是，“可以去調查同期因其他疾病住院的病人中，腺病毒陽性的比例，用同樣類型的標本去檢測，是不是有一個大的區別？是不是肝炎的患者中腺病毒陽性比例很高，其他的病人中很低？”王建設認為，如果兩組病人都很高，討論腺病毒的意義可能就不大了；但如果說對照人群很低，而只是在這些肝炎患者中很高，那么這個價值就很大。

然而，截至目前，我們仍然沒有看到這方面的數據。Irving也同樣強調，“病例對照研究至關重要。”