約占體重1/40-1/50的肝臟，位于我們身體的右季肋部和上腹部，在兒童中這一重量占比將更大。作為人體最大的消化腺，也是體內新陳代謝的中心站，肝臟承擔著諸多功能：糖的分解、貯存糖原；參與蛋白質、脂肪、維生素、激素的代謝；解毒；分泌膽汁；吞噬、防御機能；制造凝血因子；調節血容量及水電解質平衡；產生熱量等。在胚胎時期肝臟還有著造血功能。

然而，自4月以來，英國、美國等相繼報告不明原因兒童急性肝炎（Acute hepatitis of unknown aetiology in children）病例，一些5歲以下甚至不到3歲的患者，他們的肝臟出現了較為嚴重的炎癥，早期的肝移植比例甚至達到10%左右。更為不幸的是，有患兒因此不幸去世。

這一現象迅速引發全球關注。然而，對臨床醫生來說，這并不是一個新出現的問題。

“它是一個長期存在的謎團，尤其在兒童肝衰竭的病例中，不明原因占據相當比例。但最近病例數的增長是COVID-19大流行前的4-5倍。”英國倫敦國王學院醫院（KCH）兒科肝臟、胃腸及營養中心主任，肝細胞生物學和移植組組長Anil Dhawan教授在接受澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者采訪時如是表示。國王學院醫院是全球最大的兒科肝移植中心之一，全球第一個兒童肝病專科即在那里設立。

英國也是首個向世界衛生組織（WHO）報告不明原因兒童急性肝炎病例的國家。3月31日，蘇格蘭公共衛生局（PHS）收到警報，有5名3-5歲的兒童在3周內因不明原因的嚴重肝炎前往格拉斯哥皇家兒童醫院就診。隨后，英格蘭公共衛生局專門成立了一個國家事件管理小組（TMT），并對自2022年1月1日以來的患者進行回顧性審查。

初步審查發現，自1月1日至4月12日，蘇格蘭共計發現13例病例，其中12例是在3月和4月報告，另1例在1月就診。與此同時，英格蘭、威爾士、北愛爾蘭同時開展相關調查。

“這首先是在蘇格蘭發現的，那里的醫生和肝病學家在將近1周的時間內，又發現了大約8名兒童，他們都有嚴重肝炎的證據，這是很不尋常的。”英國諾丁漢大學生命科學學院微生物學和傳染病部的William Irving教授對澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者表示，“但很明顯，這不僅僅是在蘇格蘭，英格蘭、威爾士、北愛爾蘭都有病例。”

4月5日，英國向世衛組織報告10歲以下健康兒童中不明原因急性肝炎病例有所增加，患兒多有嘔吐、黃疸，伴轉氨酶升高等表現。世衛組織首次接到的報告即為蘇格蘭中部發現的10例病例，而3天之后的4月8日，英國就報告已發現了74例。

世衛組織方面披露的最新數據為，截至6月22日，世衛組織5個區域的33個國家報告了920例可能的不明原因兒童肝炎病例，還有4個國家報告了有待分類的病例，暫不包括在累計可能病例數中。在可能的病例中，45名(5%)兒童進行了移植，報告死亡18名(2%)兒童。

其中，半數可能報告病例來自世衛組織歐洲區域，20個國家報告了460例，包括英國報告267例，占全球病例的29%。美洲區域報告的可能病例數量占第二高，為383例，其中美國305例。按國家來看，接下來報告最多的是日本和墨西哥，分別為58例。據世衛組織統計，共有報告5例以上可能病例的國家有17個。

值得注意的是，由蘇格蘭率先拉響的警報，是否會成為全球性的一個兒童健康威脅？這仍有待研究。

世衛組織在最新的通報中提到，實際病例數可能被低估，部分原因是目前的強化監測計劃有限。隨著更多信息和核實數據的獲得，病例數量預計將發生變化。

國家兒童醫學中心(上海)復旦大學附屬兒科醫院傳染感染科主任、肝病科主任王建設教授在接受澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者采訪時表示，“從全球來說，不明原因兒童肝炎病例應該還是很罕見的，在部分國家中可能有增加。”

6月16日，國家衛健委辦公廳印發了《不明原因兒童嚴重急性肝炎診療指南（試行）》的通知。該通知顯示，我國尚無相關病例報告。目前提出的預防措施是：第一、加強手衛生，注意佩戴口罩和飲食衛生等；第二、在臨床工作中，醫務人員需采取標準預防措施，一旦發現疑似病例，應按照要求及時上報。

截至目前，世衛組織對病例的定義為：第一、確診病例，目前并不適用；第二、可能病例，自2021年10月1日起，年齡在16歲及以下、血清轉氨酶高于500 U/L的急性非A-E型肝炎患者；第三、流行病學關聯，自2021年10月1日起，任何年齡的與可能病例密切接觸過的急性非A-E型肝炎患者。

蘇格蘭一位四歲的不明原因急性嚴重肝炎患者。

英國率先報告病例，統計病例為何如此之快？

“第一批病例報告來自蘇格蘭，他們看到了從2022年1月開始，不明原因兒童肝炎的病例數超乎尋常。”Dhawan表示。

2022年1月，格拉斯哥皇家兒童醫院的兒科胃腸病學家Rachel Tayler收治了一位兒童患者。后來一個多學科專家小組審查最初5名因不明原因的急性嚴重肝炎入院的兒童臨床和流行病學數據時，這名兒童被列為1號病例。

Tayler及其同事和蘇格蘭公共衛生局的團隊于4月14日在歐洲公共衛生領域期刊《歐洲監測》（Eurosurveillance）上發表了一篇關于自1月1日以來發現的不明原因兒童肝炎的調查文章。該文章顯示，他們于1月11日提交了這例首位發現的兒童患者。1月12日，乙肝、丙肝、SARS-CoV-2、腺病毒（血液樣本）檢測顯示均呈陰性，抗鏈球菌溶血素O檢測（ASO）呈陽性；戊肝未檢測，甲肝結果于1月31日出具，也呈陰性。

起初，Tayler并沒有覺得事情有何異常。直到3月，一種趨勢不明的現象開始令她擔憂。3月31日，蘇格蘭國家醫療服務體系(NHS)大格拉斯哥和克萊德(GGC)衛生委員會提醒蘇格蘭公共衛生局(PHS)稱，有5名3-5歲的兒童在3周內因不明原因的嚴重肝炎前往格拉斯哥皇家兒童醫院就診。

在蘇格蘭，以往典型的不明原因的肝炎病例數每年不到4例。

對最初的5名兒童的臨床病例回顧顯示，在前幾周這些兒童會出現嘔吐，同時伴有黃疸和異常高水平的丙氨酸轉氨酶(ALT)。大多數兒童轉氨酶高于2000 IU/L，而正常范圍為10-40 IU/L。對甲型、乙型、丙型和戊型肝炎病毒的初步篩查均為陰性。

更加令人擔憂的情況是，部分兒童會迅速進展為相當嚴重的急性肝衰竭。上述5名兒童中有3名被轉移到四級兒科肝臟中心接受肝移植評估，其中1名最終接受了肝移植。

上述5例病例最終拉響了警報。在前期審查的基礎上，蘇格蘭公共衛生局成立了一個國家事件管理小組(IMT)，以管理蘇格蘭正在進行的公共衛生調查和應對。蘇格蘭開始對患者進行回顧性審查。

蘇格蘭將需要審查的確診病例定義為自2022年1月1日起出現原因不明的天門冬氨酸轉氨酶(AST)或丙氨酸轉氨酶(ALT)大于500 IU/L的任何人，年齡在10歲及以下，或與任何年齡的可能病例或確診病例有過接觸；可能病例的定義則是，自2022年1月1日起出現無任何已知原因的黃疸，年齡為10歲及以下，或是與可能病例或確診病例的接觸者。

截至Tayler等人提交上述調查，蘇格蘭共發現13例病例。這些病例的中位年齡為3.9歲(IQR: 3.6-4.6歲)。13名兒童中有7名是女童；患兒均為蘇格蘭白人，主要居住在蘇格蘭中部。

蘇格蘭1月1日至4月12日13例患者入院。

這樣的審查進一步擴大范圍至英格蘭、威爾士和北愛爾蘭。英國衛生安全局（UKHSA）6月23日更新的數據顯示，截至6月21日，自1月1日以來，英國在16歲以下兒童中發現了258例血清轉氨酶高于500 IU/L的急性非A-E型肝炎病例。其中，183例常住在英格蘭，35在蘇格蘭，18在威爾士，22例在北愛爾蘭。和前一次6月17日更新數據相比，又進一步確認了7例病例。

這些病例主要發生在5歲以下兒童中，他們最初表現出腸胃炎癥狀(腹瀉和惡心)，隨后出現黃疸。截至目前，英國有12名符合病例定義的兒童進行了肝移植，尚未出現死亡病例。

值得一提的是，在王建設看來，英國國家醫療服務體系（NHS）下，英國公民基本免費享受醫療服務，同時各家醫院有明確的診療范圍，“這使得患兒能盡可能就醫，且像急性嚴重肝炎這樣程度的疾病，整個蘇格蘭地區的兒童病例最終應該都會前往格拉斯哥皇家兒童醫院。”

Irving對澎湃新聞記者類似提到，英國有三家專門的兒童肝移植中心，也就是國王學院醫院、伯明翰兒童醫院和Leeds兒童醫院。“所以他們迅速回顧了之前所有的記錄，看看在兒童身上發現病例的頻率有多高。很明顯，這是一個真實的增長，可能至少是10倍的增長，這些兒童帶著嚴重的肝臟疾病來到這些醫院。”

Irving強調，這種疾病的臨床表現本身并沒有什么特殊之處，只是病例數量非常高。“毫無疑問，病例數量高于背景水平。”

王建設也對澎湃新聞記者表示，“在英國，急性嚴重肝炎是高度集中化管理的，所以他們很容易在就診的病人中間注意到某一種疾病的變化。”

值得關注的是，盡管英國各地持續有新病例報告，但英國衛生安全局認為，即使考慮到報告的滯后，每周報告的新病例數量總體上有所下降。英國的病例數（包括報告病例和回顧病例）在第13周（3月21日當周）達到頂峰，隨后呈下降趨勢，第20周以來（5月9日當周）每周報告病例數在10例以下。

1月1日-6月13日，英國每周報告病例數。

“這是非常好的消息，即使我們不知道下降的確切原因是什么，但這對很多孩子和他們的父母來說是一件非常重要的事情。”Irving表示。

Dhawan也表示，“我希望并相信，至少在英國，更糟糕的情況已經過去。”

更早的病例異常出現在美國阿拉巴馬州？

格拉斯哥皇家兒童醫院和蘇格蘭公共衛生局聯合審查這些不明原因兒童急性肝炎病例的時候，他們還和美國疾控中心的流行病學家Hannah Kirking博士進行了個人交流。美國疾控中心彼時也在啟動類似的調查。

實際上，早在2021年11月，美國阿拉巴馬州一家大型兒童醫院的臨床醫生就通知了美國疾控中心，有5名兒童患者出現嚴重肝損傷，包括3名急性肝衰竭，所有兒童之前都是健康的。這些病例從2021年10月開始出現，從那時開始至2022年2月，這家兒童醫院共收治了9名這樣的兒童患者。

美國疾控中心于5月19日召集了一場臨床醫生交流會，阿拉巴馬州公共衛生部傳染病和疫情暴發部流行病學家L. Amanda Ingram透露，2021年11月4日，治療這些兒童的臨床醫生通知了公共衛生當局，并召開了初步電話會議討論觀察結果和下一步措施。在討論之后，要求將現有標本送出進行基因分型，并在可能的情況下進行測序。

Ingram提到，盡管在過去幾年里，阿拉巴馬州綜合征監測數據中出現了一些與10歲以下兒童急診就診有關的警報，這些兒童報告了肝炎、黃疸和肝功能衰竭，但從未像2021年秋冬那樣富有“聚集性”特征。

阿拉巴馬大學伯明翰分校兒科消化內科、肝臟科和營養科助理教授、兒科肝移植項目醫學主任Helena Gutierrez博士詳細談到了病例的臨床表現。9名患者年齡在1.1歲-6.5歲，大多數兒童年齡在3歲以下。其中7例為女童，所有患者都是白人，其中6人是西班牙裔。所有患者均居住在阿拉巴馬州。

美國的這9例患兒發病前的癥狀持續時間從幾天到一兩周不等。最常見的癥狀是胃腸道癥狀，包括嘔吐和腹瀉，其次是發熱和疲勞。在最初的體格檢查中，大多數患者有鞏膜發黃。而初步的生化檢測令人擔憂，這些患兒就診時ALT（丙氨酸轉氨酶）中位數為1724，范圍為600-4695，作為參考的正常ALT值大約在14-20之間。這意味著患兒的中位數ALT是正常上限的85倍；而那些在最高范圍的人ALT接近正常上限的200倍。同樣，AST（天冬氨酸轉氨酶）中位數也明顯升高至2000附近，接近正常上限的100倍。總膽紅素、INR等指標均不樂觀。

阿拉巴馬州的報告病例，以及英國的不明原因兒童肝炎異常增多，使得美國疾控中心最終要求臨床醫生向州公共衛生當局和疾控中心報告可能的病例。他們調查的患者定義為：自2021年10月1日起，年齡小于10歲，天門冬氨酸轉氨酶(AST)或丙氨酸轉氨酶(ALT) 升高(>500 U/L)，且肝炎病因不明（無論有無腺病毒檢測結果，也無論結果如何)的兒童。

截至美國疾控中心6月15日披露的數據顯示，美國共有41個州和管轄區報告了290例正在調查的患者（PUI）。這些患者的中位年齡為2歲(0-9歲)，男童占48%。迄今為止，17例進行了肝移植，11例兒童不幸死亡。

實際上，目前美國向世衛組織報告的病例已超過英國。

關鍵問題是：“你看到病例數量顯著增加了嗎？” 

除英國、美國之外，全球其他向WHO報告的國家，目前統計到的不明原因兒童急性肝炎病例均在數例或者數十例。

世衛組織6月24日的最新報告顯示，從地理分布來看，截至6月22日的920例可能病例中，半數來自世衛組織歐洲區域(20個國家報告了460例)，包括來自英國的267例(全球病例的29%)。美洲區域報告的可能病例數量為第二高(n=383例，包括美國的305例)，其次是西太平洋區域(n=61)、東南亞區域(n=14)和東地中海區域(n=2)。17個國家報告了5例以上的疑似病例。

報告稱，實際病例數可能被低估，部分原因是目前強化監測計劃有限。隨著獲得更多信息和核實數據，病例數量預計將發生變化。

920例病例的世衛組織區域分布。

920例病例中，45例(5%)兒童進行了移植，已向WHO報告了18例(2%)死亡。值得注意的是，和世衛組織上一次5月27日披露的數據相比，移植比例從6%有所降低，但死亡比例由1%增加到了2%。

另外，離我們較近的日本，向世衛組織報告了58例病例，和5月27日披露的數據相比增加了27例。截至目前，中國尚未報告任何病例。

Irving對澎湃新聞記者表示，目前并不清楚所有報告病例的這些國家，“病例數量是否明顯高于他們通常的預期。”他認為，有一點非常重要：不是“你有看到任何病例嗎”？而是“你看到病例數量顯著增加了嗎”?

盡管在Irving和Dhawan等人看來，英國的不明原因兒童急性肝炎病例數量“遠高于背景水平”。然而，其他國家的情況仍有待調查。

對于這個問題，最早披露的一份初步調查發布于5月12日，該調查由歐洲肝病參考網絡(ERN RARE-LIVER)發起，以問卷形式完成。

初步調查顯示，在22個歐洲國家和以色列的34個兒科肝臟中心中，22個中心報告在2022年1月1日至4月26日期間沒有發現疑似患有嚴重肝炎的兒童增加，其中10個中心在此期間沒有報告新的兒科肝炎患者。而所有中心均報告在過去3年里接診過肝炎患者。

2019年1月1日-2022年4月26日，歐洲參考網絡34個中心報告的兒童嚴重肝炎或急性肝衰竭的估計人數。

在上述調查期間，有12個中心報告了疑似病例增加，但并沒有明確記錄到病例數量增加。每年有16例或更多兒童肝移植病例的大型移植中心有11個，它們在2022年的頭3.8個月平均報告了2.5例(范圍：0-5)移植病例，而在2019年、2020年和2021年分別平均報告了4.9(范圍：0-10)、3.7(范圍：0-10)和4.9(范圍：0-10)例移植病例。

這項調查認為，當他們將前幾年報告的數據與2022年頭3.8個月研究期間的初步數據進行比較時，歐洲兒童嚴重肝炎或兒童急性肝衰竭（pALF）的發生率沒有明顯的整體增加。截至4月26日，只有少數ERN RARE-LIVER中心似乎受到肝炎病例可能上升的影響。

然而，這項初步調查也指出，為了早期檢測到可能的臨床狀況相關信號，密切監測將是必要的。

6月14日，國際肝臟病學頂級期刊《肝臟病學雜志》（Journal of Hepatology）在線發表了由德國13位肝臟病領域專家聯合撰寫的一篇文章。作者們也表示， “我們建議謹慎對這一敏感問題做出早期或過早的結論，迄今為止，據我們所知，至少在德國和歐洲參考網絡(ERN)范圍內，沒有出現原因不明的嚴重兒童急性肝炎或急性肝衰竭的顯著增加。”

而美國疾控中心在6月14日發布了一項初步調查，認為與COVID-19大流行前的基線相比，在2021年10月至2022年3月期間，美國0-4歲或5-11歲的兒童中，每周因肝炎相關的急診次數沒有增加。

同時，在2019年1月至2022年3月期間，每月分別記錄到0-4歲和5-11歲兒童中因肝炎相關住院的中位數分別為22(范圍=9-29)和10(范圍=4-19)。與COVID-19大流行前同期相比，2021年10月至2022年3月期間，0-4歲兒童中與肝炎相關的住院人數未發現顯著變化(分別為22和19.5，p=0.26)，5-11歲兒童中也未發生顯著變化(分別為12和10.5，p=0.42)。

此外，2017年1月至2022年3月期間，年齡在18歲以下的人群中，每月平均發生4例(范圍0-10)肝移植。與2017-2019年同期(4例)相比，2021-2022年10月(5例)每月肝臟移植數量沒有顯著增加(p=0.19)。

不過，美國疾控中心在這項報告中也強調，報告的調查結果受到至少七個方面的限制，包括雖然肝臟移植有充分的證據，但不明原因肝炎病例此前在美國并沒有報告；本分析使用不明原因的兒童肝炎的電子健康數據作為替代，評估了趨勢，但確切的基線仍不清楚；住院和肝移植的數據在結果和報告之間有2-3個月的滯后，2022年3月的數據可能被低估等。

美國疾控中心認為，持續的趨勢評估以及加強流行病學調查，將有助于了解美國兒童不明原因急性肝炎的報告病例。

世衛組織在6月24日的通報中也提到這一問題，來自歐洲區域以外國家的原因不明的嚴重急性肝炎發病率的基線數據仍然很少。雖然是自愿的，但世衛組織鼓勵成員國參與全球調查，匯總所有區域不同醫院或中心過去5年的數據。這項調查將有助于估計基線發病率，特別是在病例發生率高于預期的地方。

王建設在接受澎湃新聞記者采訪時也表示，“好多國家并沒有報告病例，但沒報告并不代表沒有；有些國家報告了，但也不一定代表比往年多了。”他強調，現在還不能確定不明原因兒童肝炎病例數是不是確實增加了，以及在世界上哪些地區增加了。

王建設同時提醒，針對這一疾病背景水平的調查并不容易。“肝炎，尤其是急性嚴重肝炎，整體來說在兒童中本來就罕見，急性肝衰竭更是罕見。因為罕見，很難去監測這類疾病。”同時，英國對兒童急性嚴重肝炎的高度集中化管理，“使得他們很容易去和過去的三年做對比，證明病例數確實高于預期。”

而對全球很多國家來說，這是難以確定的。“沒有統計過往年的數據，那就意味著沒有數據可以對比，也就無法確切回答病例是否增加了。”

（澎湃新聞記者王蕙蓉對本文亦有貢獻）