中國學者首次闡述衰老速率差異背后的遺傳機制。視覺中國 圖

人至老年，是不是一定會和“老態龍鐘”、“疾病纏身”等詞掛鉤？似乎，個體化差異客觀存在著。那又是什么在決定著誰能以較慢的衰老速率樂享晚年，而誰卻不行？來自中國科學院神經科學研究所、腦科學與智能技術卓越創新中心的科學家在線蟲上發現，這可能和基因遺傳變異有關。

北京時間11月9日，中國科學院神經科學研究所、腦科學與智能技術卓越創新中心蔡時青課題組在國際頂級期刊《自然》發表長文，第一次闡述了個體衰老速率差異背后的遺傳機制。通過秀麗隱桿線蟲，他們篩選出兩種自然發生的遺傳基因：rgba-1和npr-28。這兩種基因一經“聯手”，如同“閥門開關”，會通過減少線粒體未折疊蛋白反應（UPRmt），來調低秀麗隱桿線蟲的交配能力，加快衰老速度。

根據2016年底的數據，中國60歲以上的老年人口已達2.3億，占總人口16.7%。其中，有18.3%的老年人口為失能或半失能。蔡時青課題組的研究成果或可為“健康老齡化”提供科學層面的“抓手”。

“這篇論文是有價值的機制性案例，闡述了遺傳性變異是如何調節基于年齡的衰老。遺留的一個主要挑戰是需要確定在人體上是不是也存在這樣的情況。”美國佐治亞理工學院生命科學學院助理教授Patrick McGrath評論道。

由于此次發現的NPR-28受體屬于G蛋白偶聯受體，大約40%的現代藥物都以此作為靶點。這意味著，如果在人體上也被證實，能改善和年齡相關的衰老的藥物將有望開發出來。

發現rgba-1

過去30年間，人類在尋找長壽的秘密上孜孜不倦，陸續發現了不少與長壽相關的基因。但科學家發現，長壽和健康老齡化由不同的機制所調控。有沒有基因手中“握著”那根控制因年齡引起的衰老之“線”呢？

蔡時青課題組成為了回答了這個問題的人。

他們找來各地10種不同的野生型秀麗隱桿線蟲，分析它們在不同生長期的功能性狀，比如交配、喉嚨吞咽、移動。秀麗隱桿線蟲是科學界研究衰老問題時的“寵兒”，因其壽命僅兩周，個體小，成為理想的模式生物。

分別觀察這10種野生型線蟲后，研究人員發現，它們在衰老速率上確有差異。于是，研究人員決定從最具深遠意義的交配行為著手，看看能不能有所突破。

蔡時青課題組先做了猜想：在交配行為上退化比較慢的線蟲會不會含有更高水平的合成酶BAS-1？這并不是憑空設想。在2014年的另一篇論文中，蔡時青課題組報告過，在N2野生型秀麗隱桿線蟲中，用于合成五羥色胺和多巴胺的BAS-1酶調控著因衰老引起的交配能力后退。

于是，研究人員從10種野生型線蟲中挑選出N2型和CB4856型。在成年后第一天，兩種野生型的交配能力接近，記為約100%。等到第七天，N2型的交配能力不及5%，而CB4856型仍在40%以上。

研究人員將N2型和CB4856型進行雜交，對其“子嗣”進行分析，的確發現含有更多的BAS-1酶。接著，他們將雜交的“子嗣”和N2型回交8次。通過全基因組測序，他們從回交生成的線蟲身上提取出了一段328KB、來自CB4856型的基因片段。再次提煉后，經過實驗驗證，研究人員鎖定了一個基因，將其命名為“rgba-1（regulatory-gene-for-behavioural-ageing-1）”。

被鎖定的rgba-1基因的職責是編碼蛋白和信號肽，而這被認為是神經肽的前體物質。神經肽存在于神經組織，參與神經系統功能調節。難道與年齡有關的行為衰退把謎底藏在了神經系統？rgba-1基因編碼產生的神經肽會去向哪里？

尋找“前因”和“后果”

在動手尋找神經肽的去向之前，蔡時青課題組先解決了它來自哪兒的問題。

借用綠色熒光蛋白，研究人員發現，rgba-1基因在神經膠質細胞和腸細胞中都有“蹤影”。經過實驗，他們進一步確認，調控著線蟲交配能力衰退速率的神經肽是來自神經膠質細胞的。神經膠質細胞的作用主要是支撐和滋養神經元細胞。

那么，神經肽游走的下一個“驛站”是誰？怎樣一步步完成調控衰老速率的任務？

通過RNA干擾技術，研究人員從28種可能的神經肽受體基因中篩選出了名為“npr-28”的基因。這種基因會編碼產生一種G蛋白偶聯受體，并影響著BAS-1酶的水平。一旦敲除npr-28基因，N2型線蟲就能有效地改善與年齡有關的交配能力衰退。

一系列復雜的實驗之后，研究人員確認，神經膠質細胞上的rgba-1基因會編碼產生4種神經肽，但僅有一種會能激活多巴胺能神經元和羥色胺能神經元上的NPR-28受體，形成通路。

不過，這一通路還沒有到達“目的地”，仍需借助SIR-2.1蛋白之力，減少線粒體未折疊蛋白反應。此前，科學家已經認定，SIR-2.1蛋白是線粒體未折疊蛋白反應的調節器，而該反應和長壽相關。至此，rgba-1-npr-28通路如何調控衰老速率的“路線圖”繪制完畢。

最后，基于進化樹等分析，研究人員認為，秀麗隱桿線蟲rgba-1和npr-28基因所在的基因組區段受到正向選擇。