中國(guó)學(xué)者首次闡述衰老速率差異背后的遺傳機(jī)制。視覺(jué)中國(guó) 圖

人至老年，是不是一定會(huì)和“老態(tài)龍鐘”、“疾病纏身”等詞掛鉤？似乎，個(gè)體化差異客觀存在著。那又是什么在決定著誰(shuí)能以較慢的衰老速率樂(lè)享晚年，而誰(shuí)卻不行？來(lái)自中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所、腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心的科學(xué)家在線蟲(chóng)上發(fā)現(xiàn)，這可能和基因遺傳變異有關(guān)。

北京時(shí)間11月9日，中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所、腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心蔡時(shí)青課題組在國(guó)際頂級(jí)期刊《自然》發(fā)表長(zhǎng)文，第一次闡述了個(gè)體衰老速率差異背后的遺傳機(jī)制。通過(guò)秀麗隱桿線蟲(chóng)，他們篩選出兩種自然發(fā)生的遺傳基因：rgba-1和npr-28。這兩種基因一經(jīng)“聯(lián)手”，如同“閥門(mén)開(kāi)關(guān)”，會(huì)通過(guò)減少線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（UPRmt），來(lái)調(diào)低秀麗隱桿線蟲(chóng)的交配能力，加快衰老速度。

根據(jù)2016年底的數(shù)據(jù)，中國(guó)60歲以上的老年人口已達(dá)2.3億，占總?cè)丝?6.7%。其中，有18.3%的老年人口為失能或半失能。蔡時(shí)青課題組的研究成果或可為“健康老齡化”提供科學(xué)層面的“抓手”。

“這篇論文是有價(jià)值的機(jī)制性案例，闡述了遺傳性變異是如何調(diào)節(jié)基于年齡的衰老。遺留的一個(gè)主要挑戰(zhàn)是需要確定在人體上是不是也存在這樣的情況。”美國(guó)佐治亞理工學(xué)院生命科學(xué)學(xué)院助理教授Patrick McGrath評(píng)論道。

由于此次發(fā)現(xiàn)的NPR-28受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，大約40%的現(xiàn)代藥物都以此作為靶點(diǎn)。這意味著，如果在人體上也被證實(shí)，能改善和年齡相關(guān)的衰老的藥物將有望開(kāi)發(fā)出來(lái)。

發(fā)現(xiàn)rgba-1

過(guò)去30年間，人類(lèi)在尋找長(zhǎng)壽的秘密上孜孜不倦，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了不少與長(zhǎng)壽相關(guān)的基因。但科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)壽和健康老齡化由不同的機(jī)制所調(diào)控。有沒(méi)有基因手中“握著”那根控制因年齡引起的衰老之“線”呢？

蔡時(shí)青課題組成為了回答了這個(gè)問(wèn)題的人。

他們找來(lái)各地10種不同的野生型秀麗隱桿線蟲(chóng)，分析它們?cè)诓煌L(zhǎng)期的功能性狀，比如交配、喉嚨吞咽、移動(dòng)。秀麗隱桿線蟲(chóng)是科學(xué)界研究衰老問(wèn)題時(shí)的“寵兒”，因其壽命僅兩周，個(gè)體小，成為理想的模式生物。

分別觀察這10種野生型線蟲(chóng)后，研究人員發(fā)現(xiàn)，它們?cè)谒ダ纤俾噬洗_有差異。于是，研究人員決定從最具深遠(yuǎn)意義的交配行為著手，看看能不能有所突破。

蔡時(shí)青課題組先做了猜想：在交配行為上退化比較慢的線蟲(chóng)會(huì)不會(huì)含有更高水平的合成酶BAS-1？這并不是憑空設(shè)想。在2014年的另一篇論文中，蔡時(shí)青課題組報(bào)告過(guò)，在N2野生型秀麗隱桿線蟲(chóng)中，用于合成五羥色胺和多巴胺的BAS-1酶調(diào)控著因衰老引起的交配能力后退。

于是，研究人員從10種野生型線蟲(chóng)中挑選出N2型和CB4856型。在成年后第一天，兩種野生型的交配能力接近，記為約100%。等到第七天，N2型的交配能力不及5%，而CB4856型仍在40%以上。

研究人員將N2型和CB4856型進(jìn)行雜交，對(duì)其“子嗣”進(jìn)行分析，的確發(fā)現(xiàn)含有更多的BAS-1酶。接著，他們將雜交的“子嗣”和N2型回交8次。通過(guò)全基因組測(cè)序，他們從回交生成的線蟲(chóng)身上提取出了一段328KB、來(lái)自CB4856型的基因片段。再次提煉后，經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究人員鎖定了一個(gè)基因，將其命名為“rgba-1（regulatory-gene-for-behavioural-ageing-1）”。

被鎖定的rgba-1基因的職責(zé)是編碼蛋白和信號(hào)肽，而這被認(rèn)為是神經(jīng)肽的前體物質(zhì)。神經(jīng)肽存在于神經(jīng)組織，參與神經(jīng)系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)。難道與年齡有關(guān)的行為衰退把謎底藏在了神經(jīng)系統(tǒng)？rgba-1基因編碼產(chǎn)生的神經(jīng)肽會(huì)去向哪里？

尋找“前因”和“后果”

在動(dòng)手尋找神經(jīng)肽的去向之前，蔡時(shí)青課題組先解決了它來(lái)自哪兒的問(wèn)題。

借用綠色熒光蛋白，研究人員發(fā)現(xiàn)，rgba-1基因在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和腸細(xì)胞中都有“蹤影”。經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)，他們進(jìn)一步確認(rèn)，調(diào)控著線蟲(chóng)交配能力衰退速率的神經(jīng)肽是來(lái)自神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的作用主要是支撐和滋養(yǎng)神經(jīng)元細(xì)胞。

那么，神經(jīng)肽游走的下一個(gè)“驛站”是誰(shuí)？怎樣一步步完成調(diào)控衰老速率的任務(wù)？

通過(guò)RNA干擾技術(shù)，研究人員從28種可能的神經(jīng)肽受體基因中篩選出了名為“npr-28”的基因。這種基因會(huì)編碼產(chǎn)生一種G蛋白偶聯(lián)受體，并影響著B(niǎo)AS-1酶的水平。一旦敲除npr-28基因，N2型線蟲(chóng)就能有效地改善與年齡有關(guān)的交配能力衰退。

一系列復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)之后，研究人員確認(rèn)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上的rgba-1基因會(huì)編碼產(chǎn)生4種神經(jīng)肽，但僅有一種會(huì)能激活多巴胺能神經(jīng)元和羥色胺能神經(jīng)元上的NPR-28受體，形成通路。

不過(guò)，這一通路還沒(méi)有到達(dá)“目的地”，仍需借助SIR-2.1蛋白之力，減少線粒體未折疊蛋白反應(yīng)。此前，科學(xué)家已經(jīng)認(rèn)定，SIR-2.1蛋白是線粒體未折疊蛋白反應(yīng)的調(diào)節(jié)器，而該反應(yīng)和長(zhǎng)壽相關(guān)。至此，rgba-1-npr-28通路如何調(diào)控衰老速率的“路線圖”繪制完畢。

最后，基于進(jìn)化樹(shù)等分析，研究人員認(rèn)為，秀麗隱桿線蟲(chóng)rgba-1和npr-28基因所在的基因組區(qū)段受到正向選擇。