世界衛(wèi)生組織（WHO）最新的數(shù)據(jù)顯示，全球有34個國家報告了大約700例的不明原因兒童肝炎病例，還有112例正在調(diào)查中，其中至少38名進(jìn)行了肝移植，10名已經(jīng)死亡。當(dāng)前，這些病例的原因尚在調(diào)查中，而其中進(jìn)展為肝衰竭并需移植的患者成為臨床上的救治關(guān)鍵。 

當(dāng)?shù)貢r間6月10日，英國倫敦國王學(xué)院醫(yī)院（KCH）兒科重癥監(jiān)護(hù)室的研究人員在《INTENSIVE CARE MEDICINE》雜志發(fā)表了一篇文章，題為“兒童肝炎暴發(fā)：重癥監(jiān)護(hù)病房收治的急性肝衰竭兒童的臨床病程”（ Outbreak of hepatitis in children: clinical course of children with acute liver failure admitted to the intensive care unit）。

國王學(xué)院醫(yī)院（KCH）兒科重癥監(jiān)護(hù)室的8名出現(xiàn)肝衰竭的兒童，6名接受了肝移植。8名兒童全血中均檢測到腺病毒，但能獲得肝臟活檢的6名兒童（接受肝臟移植者）肝臟中都檢測不到腺病毒。8名兒童中有6名感染過新冠病毒（SARS-CoV-2抗體陽性），占比為75%。研究人員同時指出，必須注意的是，根據(jù)英國衛(wèi)生安全局4月25日發(fā)布的技術(shù)簡報，在2022年1-2月，1-4歲人群的SARS-CoV-2血清陽性率為47%，5-11歲人群的SARS-CoV-2血清陽性率為67%。目前正在等待有關(guān)這一年齡組血清流行率的最新官方消息。

英國是這一波備受關(guān)注的不明原因兒童肝炎暴發(fā)中最早報告的國家。2022年4月5日，WHO接到報告，在蘇格蘭中部發(fā)現(xiàn)10例病因不明的10歲以下兒童嚴(yán)重急性肝炎病例。3天之后的4月8日，英國報告已發(fā)現(xiàn)74例。值得一提的是，英國最早報告并迅速統(tǒng)計到更多病例的原因之一為，英國的兒科肝病服務(wù)集中在3個中心。

其中，此次發(fā)表文章的國王學(xué)院醫(yī)院（KCH）更是全球最大的兒科肝移植中心，也被業(yè)內(nèi)公認(rèn)為是兒童肝臟病學(xué)的起源地。

研究人員提到，16歲以下兒童中發(fā)現(xiàn)的血清轉(zhuǎn)氨酶大于500 IU/L的急性非A-E型肝炎的暴發(fā)已成為公共衛(wèi)生當(dāng)局、兒科肝臟和危重護(hù)理服務(wù)的一個重點關(guān)注。從2022年1月1日至5月16日，英國公共衛(wèi)生當(dāng)局報告了197例病例，中位年齡為3歲，男童女童各占一半，來自英國所有地區(qū)，有11名兒童進(jìn)行肝移植(LT)。

其中，8名兒童于2022年2月至5月入住國王學(xué)院醫(yī)院（KCH）的兒科重癥監(jiān)護(hù)病房(PICU)。除1例患者外，其余患者年齡均小于5歲；患兒均為白人。所有兒童出現(xiàn)腹部癥狀(腹瀉和嘔吐)，隨后出現(xiàn)黃疸，轉(zhuǎn)氨酶升高(谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT和谷草轉(zhuǎn)氨酶AST>2500IU/L)。另外，這些病例全血檢測腺病毒DNA陽性。

根據(jù)英國衛(wèi)生安全局(UKHSA)建議，研究人員對所有患者的血液、尿液、糞便和呼吸道樣本進(jìn)行了廣泛的病毒篩查。其中2例患者在發(fā)病前8周有SARS-CoV-2病史。8例患者中有6例呈SARS-CoV-2抗體陽性。不過，這些兒科重癥監(jiān)護(hù)病房患者經(jīng)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測均為SARS-CoV-2陰性，且均未接種新冠疫苗。 

研究人員同時指出，必須注意的是，根據(jù)英國衛(wèi)生安全局4月25日發(fā)布的技術(shù)簡報，在2022年1-2月，1-4歲人群的SARS-CoV-2血清陽性率為47%，5-11歲人群的SARS-CoV-2血清陽性率為67%。目前正在等待有關(guān)這一年齡組血清流行率的最新官方消息。

這些患兒轉(zhuǎn)移至兒科重癥監(jiān)護(hù)病房的主要原因是神經(jīng)功能惡化（肝性腦病），伴有轉(zhuǎn)氨酶升高、乳酸水平升高和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR) 升高。所謂的肝性腦病，就是一種由于急、慢性肝功能嚴(yán)重障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流異常所致的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)的，輕重程度不等的神經(jīng)精神異常綜合征。

研究人員對患者利用經(jīng)顱多普勒(利用超聲波的多普勒效應(yīng)來檢測顱內(nèi)外血管血流動力，TCD)、頸靜脈飽和進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)監(jiān)測。4例TCD搏動指數(shù)異常，6例頸靜脈飽和度低(最低為25.9%)，需要干預(yù)。

為保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)，干預(yù)措施包括，對這些患兒早期（PICU入院24 h內(nèi)）啟動連續(xù)性腎臟替代療法(最小劑量60ml/kg/h)、進(jìn)行血漿置換、使用高滲鹽水、去甲腎上腺素維持腦灌注壓、控制體溫和注射硫噴妥鈉。

所有患者均接受N-乙酰半胱氨酸治療，腺病毒陽性患者接受至少2劑西多福韋治療。

如何評估這些患兒是否需要肝移植？研究團(tuán)隊使用INR>4作為列入標(biāo)準(zhǔn)。入住國王學(xué)院醫(yī)院（KCH）兒科重癥監(jiān)護(hù)病房(PICU的8名兒童全部存活，其中6名需要肝移植(1名系再次移植)；2名最終不需要肝移植而存活，其中1名在6天后因臨床和生化狀況改善而從超級緊急名單上刪除，另1名患者因抗核抗體陽性接受甲基潑尼松龍治療。

移植患兒從被列入需要移植名單到進(jìn)行肝移植的等待時間中位數(shù)為3天(范圍為1-6天)，兒科重癥監(jiān)護(hù)病房住院時間中位數(shù)為12天(4-22天)。研究人員提到，較長的住院時間與神經(jīng)保護(hù)措施的使用有關(guān)，特別是移植前和移植后的深度鎮(zhèn)靜。6例移植患兒肝臟的免疫組化顯示均為腺病毒陰性。

研究人員提到，對英國病例的病因調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腺病毒呈陽性的發(fā)生率很高，目前數(shù)據(jù)顯示68%的檢測者呈陽性，主要樣本來自血液，最常見的是41F型。然而，文章指出，上述6例移植患兒肝臟和少數(shù)活檢的組織病理學(xué)研究并沒有證明肝細(xì)胞中有腺病毒，盡管都顯示肝細(xì)胞壞死和肝實質(zhì)萎縮。

文章稱，肝細(xì)胞中缺乏腺病毒，但嚴(yán)重的肝損傷導(dǎo)致急性肝衰竭可能與宿主肝臟免疫系統(tǒng)的異常免疫反應(yīng)有關(guān)。進(jìn)展為肝功能衰竭的兒童肝臟免疫浸潤的詳細(xì)特征或許可以確定出，對免疫抑制(包括類固醇)作出反應(yīng)從而可避免肝移植的亞組。

研究人員同時指出，外界關(guān)于此次兒童肝炎暴發(fā)與SARS-CoV-2或疫苗有關(guān)的猜測尚未得到證實。這些兒童中存在腺病毒，目前提出的一種假說則是由第二種病毒增強(qiáng)的SARS-CoV-2超抗原介導(dǎo)。同時，需要緊急肝移植的患者存在異常免疫反應(yīng)（(<10%)的假說也正在研究中。

研究人員最后探討，由于供體器官數(shù)量有限，兒科危重癥護(hù)理能力緊張。因此，確定哪些患者應(yīng)該被列為肝移植，哪些患者可能通過支持性治療恢復(fù)，這一點尤為重要。

他們認(rèn)為，大多數(shù)患肝炎的兒童可在當(dāng)?shù)亟邮苋壐闻K中心的專家咨詢。然而，對那些進(jìn)展為急性肝衰竭的患者來說，需要接受專門的肝臟重癥護(hù)理。盡早轉(zhuǎn)診到肝移植中心、盡早發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)惡化、盡早進(jìn)行干預(yù)治療，以及密切的神經(jīng)系統(tǒng)監(jiān)測和保護(hù)，并與肝臟和移植方面的同事密切合作以決定這些患者的治療和移植時間，這些因素能帶來相對較好的臨床結(jié)局。

國王學(xué)院醫(yī)院（KCH）的團(tuán)隊最后指出，隨著我們對支持這些病例的機(jī)制的理解(特別是如果免疫介導(dǎo))變得清晰，我們或許可以用重癥監(jiān)護(hù)治療結(jié)合類固醇和其他免疫調(diào)節(jié)藥物來管理這些兒童。

論文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1007/s00134-022-06765-3