“隨著時代的不同，有些問題原來不重要的，變得越來越重要了。”廣東省肺癌研究所名譽所長吳一龍教授所談的是肺癌治療的合理用藥話題。

近日，吳一龍在接受澎湃新聞（www.kxwhcb.com）等媒體采訪時表示，以ALK陽性患者為例，“在十幾年前，我們只有一個藥，克唑替尼，那個時候我們需要談合理用藥嗎？當然不需要，因為沒得選擇。但是到了今天，當我們有非常多藥的時候就必須要來談合理用藥的問題了。”

ALK即間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK)，是一種受體酪氨酸激酶，與血液、間質和實體三大類型腫瘤相關。此前的研究顯示，約3%-7％的非小細胞肺癌(NSCLC)患者體內腫瘤染色體EML4基因外顯子與ALK基因外顯子融合，形成EML4-ALK融合酪氨酸激酶，EML4-ALK融合變異體具有高度的致癌性，且ALK在多種腫瘤細胞中高表達。

正因如此，ALK是一個極具吸引力的肺癌治療靶點，也被稱為肺癌的“鉆石”靶點。“因為這個‘鉆石’突變沒有藥的時候比其他的都惡性，但是有了藥之后比其他的生存時間都要長。”吳一龍解釋。 

ALK陽性肺癌患者的“救星”于2011年問世。彼時，輝瑞公司（Pfizer）開發的第一代ALK抑制劑克唑替尼獲美國食品和藥品監督管理局（FDA）批準上市。7年之后，兩次“升級”后的第三代ALK抑制劑也進入了市場。就在此前的4月底，輝瑞開發的全球首個第三代ALK抑制劑博瑞納?（Lorbrena?，通用名：洛拉替尼片/Lorlatinib Tablets）獲中國國家藥品監督管理局批準，單藥適用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

“從科學性角度來講，ALK抑制劑單藥就已經可以顯示非常好的效果。所以從治療策略或者所有的指南、所有的證據也好，都會強調單藥ALK抑制劑治療ALK陽性患者。” 上海交通大學附屬胸科醫院、上海市肺部腫瘤臨床醫學中心主任陸舜教授在接受澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者時如是表示。

第三代ALK抑制劑：無進展生存期已突破三年 

在世界范圍內，肺癌居惡性腫瘤死亡原因的首位。肺癌分為小細胞肺癌（約占所有肺癌的15%）和非小細胞肺癌。而在中國，肺癌也高居發病率和死亡率首位 ，其中ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者平均年齡在52歲。

此外有數據顯示：20-40%的ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者在初診時就已發生腦轉移，且發生率隨時間延長而升高，即使經過ALK抑制劑治療，45-70%的患者也會出現腦部進展 ，對患者生存帶來嚴峻挑戰。

吳一龍認為，經過近二十年的探索，肺癌領域在兩個科學觀念的引導下產生了非常大的突破。

第一個就是循證醫學，“循證醫學的核心特點就是以臨床試驗為中心，以臨床試驗的數據來說話。所以，我們現在談所有的治療離不開數據，離不開臨床試驗。”第二則是精準醫學，“精準醫學跟循證醫學不是矛盾的，而是相輔相成的。我們今天的精準醫學核心是以分子生物學的改變來對肺癌進行仔細的分型，然后在分型的基礎上指導我們的治療，這叫做精準醫學。”

上述提到的ALK分型，就是精準醫學的一部分。ALK是一種受體酪氨酸激酶，屬于胰島素受體超家族，與白細胞酪氨酸激酶具有高度同源性。該基因位于人類染色體2p23段，編碼1620個氨基酸的多肽，經過翻譯后修飾，生成200- 220千道爾頓（kDa）的成熟ALK蛋白。ALK基因可激活多個細胞內信號通路，從而參與調節細胞生長、轉化以及抗細胞凋亡的過程。

早在1994年，日本東京大學M Shiota等人發表論文報道，他們在間變性大細胞淋巴瘤AMS3細胞株中發現ALK融合基因。而到2007年，日本自治醫科大學Manabu Soda等人在頂級學術期刊《自然》（Nature）發文，他們首次在日本的肺癌患者中發現ALK基因與EML4基因的融合，為晚期腫瘤的治療提供了新的選擇和方向。

輝瑞公司的克挫替尼拔得頭籌。吳一龍提到，“克唑替尼當時給大家帶來非常大的希望，因為用克唑替尼來治療ALK融合，效果大大超過了過去唯一的治療方案，也就是化療，而毒副作用比起化療大大減輕。”

然而，作為第一代ALK抑制劑，克挫替尼中位無疾病進展生存時間僅約11個月，“這個時候就產生一個問題，這就是我們稱為醫學上未被滿足的（治療需求）。為什么只有11個月？能不能更長？如果能更長的話，那這就是臨床需要的。”

吳一龍表示，在克唑替尼之后更多的探索，就是希望能夠把疾病控制住的時間拉得越長越好。第二代ALK抑制劑患者讓患者能獲得約34.8個月的無進展生存，“顯然這是一個非常大的突破。”

目前，第三代ALK抑制劑也開始應用。輝瑞公司開發的洛拉替尼目前是全球唯一獲批的三代ALK抑制劑，“首先它在化學結構上有一個比較獨特的大環酰胺的結構，有了這個結構它的穿透力就會比較強，另外跟ALK的結合力也是比較強，在臨床上顯示比較好的效果。”陸舜解釋道。

近期在美國癌癥研究學會（AACR）公布的臨床研究數據表明，洛拉替尼一線治療ALK陽性非小細胞肺癌的無進展生存期（PFS）已突破三年，表現出前所未有的疾病無進展生存時間。“換另外一個角度來講，洛拉替尼治療之下患者的第三年的生存率可以達到63.5%，表現出了前所未有的疾病無進展生存時間。”吳一龍認為，這就是所謂臨床未被滿足的需求。

更為重要的是，洛拉替尼具還有著出色的血腦屏障穿透能力，無腦轉移的患者接受其治療能有效阻遏腦轉移發生。而有腦轉移的患者治療后，顱內客觀緩解率高達83.3%。

“這些數據得到了業界的高度關注，也為醫生選擇一線治療方案提供了理論依據。”吳一龍表示。

陸舜也總結道，“這種效果可以提示說，一個藥物控制就可以有非常長時間的生存，換句話說，把ALK陽性的病人真正意義上變成了一個慢性的疾病。”

新的探索：簡化治療、藥物假期

隨著洛拉替在國內的獲批上市，中國ALK陽性非小細胞肺癌患者在臨床用藥上的可選擇性進一步加大。

談到實際臨床上如何合理化選擇用藥方案，吳一龍提出四個原則，

一是，看藥物療效。一般的標準就是，現有的藥物和過去的藥物相比是否能夠提高患者生存期4個月，如果能，就列入考慮范圍，這也是合理用藥最重要的維度。 

二是，看藥物副作用、安全性。聚焦患者是否可以接受藥物的副作用，副作用是否可以處理。

三是，看是否需要長期用藥。如果一個藥物不用長期服用，用一段時間就可以控制病情，肯定比起長期用藥要好得多。

四是，看費用的問題，包括醫保覆蓋、慈善補償等措施。

吳一龍總結稱，洛拉替尼在國內剛剛獲批，目前還沒有進入到醫保，所以在目前的情況下，其個人認為，“如果從各項指標來講，當然是推薦第三代，但是綜合各種因素，現在基本是第二代、第三代并存。”

陸舜就這一問題表示，洛拉替尼在國內上市意味著，“中國ALK陽性的病人，不管是初治還是發生疾病進展的患者都可以用洛拉替尼，也都可以從洛拉替尼治療中獲益。”另一方面，“只要能夠很好地解決支付性的問題，毫無疑問這個藥物應該用在一線，因為這些病人獲益更明顯，所有的靶向藥物治療當中都證明了這一點。”

值得一提的是，隨著近年來免疫治療在癌癥領域的異軍突起，包括免疫療法等在內的聯合方案在臨床上被不斷探索，在ALK陽性患者身上也有著一些討論。但吳一龍對澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者表示，在其針對肺癌的治療探索中，趨勢是“化繁為簡”。

吳一龍談到學術界的兩種治療模式，“一種叫做強化治療，通過很多手段把生存期延長到最高；另外一種是把治療盡量簡化，就是說在療效相等或者相差不遠的情況下，我們盡量地簡化治療。”

他認為，這兩種治療都有它存在的合理依據。然而，從個人角度來說，他更喜歡簡化治療。“因為治療的手段越少、越單純，病人的毒性會更低、耐受性會更好。”吳一龍從此前的研究聯合治療轉變為現在的越來越簡化，“能夠用一個藥的不用兩個藥，能夠用兩個藥我不會用三個藥，都是這樣的原則。”

吳一龍提到，甚至現在還有一個非常主要的研究方向，即“藥物假期”。“就是在探討什么時候可以不用藥，我們已經在做這樣的事情。”

他認為這是在對肺癌深刻了解之后的必然趨勢，“特別是當我們的病人生存越來越長的時候，簡化治療、減少毒性，這就是一個我們必須要面對的問題。”

就洛拉替尼來說，“在目前的情況下， ALK陽性患者第三年生存率可以達到63.5%，我覺得已經非常了不起。”

當然對于剩下的近三成的患者，吳一龍認為仍然需要去進一步探索原因，但并不是為了這部分患者就對所有患者都進行聯合治療，“這不符合精準治療的方向。我們要探尋的原因是，哪些因素影響到了這個效果不好，對于存在這些因素的患者，來探討聯合治療。”

然而，究竟采取何種策略的聯合治療，“這就需要我們做工作，這回到循證醫學的精髓，我們要通過臨床試驗來證實加上另外一個藥是不是好，這條路就更長了。”

吳一龍還著重指出一點，就當下大家最關心的問題，即ALK融合的病人能不能跟最熱的免疫治療聯合起來？“到今天為止，我們獲得的證據非常清楚地表明，ALK融合的病人用免疫治療，效果不是很理想，毒副作用遠遠超過了我們可能得到的好處。”

陸舜也對澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者談到，“如果一個好的靶向治療的藥物單藥就能顯示非常卓越的效果，我們是不建議聯合的，聯合只會增加毒性。但是如果這個藥物療效不是太好，就有可能做一些聯合，這是總體的思路。”

而他也同樣信奉，“less is more，就是越少的藥物實際上越能體現這個藥物的效果。”陸舜明確提到，“我們是主張對ALK抑制劑單藥用，而不太會主張加聯合治療。”