奧密克戎亞型BA.2是目前全球范圍內(nèi)SARS-CoV-2感染的主要亞型。然而，近期的一些數(shù)據(jù)表明，其后代BA.2.12.1和BA.4、BA.5已經(jīng)大幅飆升，分別在美國和南非占據(jù)主導(dǎo)地位。

這些新的變異體是否會取代BA.2，一旦成為全球的主流毒株，又將如何撼動目前的預(yù)防和治療策略？由哥倫比亞大學(xué)瓦格洛斯學(xué)院的內(nèi)科和外科醫(yī)生學(xué)院亞倫?戴蒙德艾滋病研究中心主任、中國工程院外籍院士何大一（David D. Ho）等人率領(lǐng)的一支團(tuán)隊(duì)對這些激增的奧密克戎亞變異體進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)性的抗原分析。

他們得出，BA.2.12.1對接種疫苗及加強(qiáng)針的血清的抗性比BA.2高1.8倍，而BA.4/5的抗性大大提高至4.2倍，且因此更有可能導(dǎo)致突破性感染，即接種現(xiàn)有疫苗的情況下仍然被感染。此外，在目前批準(zhǔn)臨床使用的治療性抗體中，只有bebtelovimab(LY-COV1404)對BA.2.12.1和BA.4/5仍保持完全效力。

研究認(rèn)為，SARS-CoV-2的奧密克戎譜系繼續(xù)進(jìn)化，這些產(chǎn)生的亞變體不僅更具傳染性，而且更容易產(chǎn)生抗體逃逸。

何大一是艾倫·戴蒙德艾滋病研究中心的創(chuàng)始人，也是中國工程院外籍院士、美國醫(yī)學(xué)院院士、美國科學(xué)院院士、美國藝術(shù)與科學(xué)院院士。其于上世紀(jì)90年代發(fā)明了“雞尾酒療法”治療艾滋病。在這場COVID-19大流行中，其團(tuán)隊(duì)長期跟蹤新冠病毒變異，并及時評估對疫苗和抗體的影響，此前已發(fā)表多項(xiàng)重要研究。這篇最新的研究論文近日發(fā)表在預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv，尚未經(jīng)同行評議。

SARS-CoV-2奧密克戎亞變體流行率。

BA.2.12.1于2月初在美國出現(xiàn)，并在包括紐約在內(nèi)的美國東北部地區(qū)大幅擴(kuò)張，目前該地區(qū)所有新感染SARS-CoV-2的病例中，BA.2.12.1已占70%以上。BA.4和BA.5于1月在南非出現(xiàn)，并迅速成為主導(dǎo)毒株，合并占比已超過88%。

何大一等人提到，這些新的奧密克戎亞變異體已經(jīng)在世界范圍內(nèi)被檢測到，盡管目前整體流行水平較低。然而，它們在美國和南非的增長軌跡表明，這些毒株具有顯著的傳播優(yōu)勢，可能會導(dǎo)致進(jìn)一步擴(kuò)大。

從系統(tǒng)發(fā)育上看，這些新的亞變異體獨(dú)立于BA.2進(jìn)化。BA.2.12.1的刺突蛋白除了已知的BA.2突變外，還包含L452Q和S704L突變。而BA.4和BA.5的刺突蛋白是相同的，都有4個額外的突變，即Del69-70、L452R、F486V和R493Q。其中R493Q是一個回復(fù)突變（reversion mutation，再次發(fā)生突變又恢復(fù)原來的基因）。

這些突變在刺突蛋白RBD（受體結(jié)構(gòu)域）中的位置引起了人們的擔(dān)憂，即BA.2.12.1和BA.4/5可能已經(jīng)進(jìn)化到可以進(jìn)一步逃逸中和抗體。RBD是病毒刺突蛋白與感染細(xì)胞受體ACE2（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2）結(jié)合的區(qū)域，因此格外受到關(guān)注。

為了解BA.2.12.1和BA.4/5與之前的奧密克戎亞變異(BA.1、BA.1.1和BA.2)和野生型SARS-CoV-2 (D614G)的抗原差異，研究團(tuán)隊(duì)制備了假病毒，然后通過21種單克隆抗體(mAbs)來評估每個假病毒對中和的敏感性。其中靶向RBD 4個表位的蛋白有19個，包括REGN10987(imdevimab)、REGN10933 (casirivimab)、COV2-2196 (tixagevimab)、COV2-2130 (cilgavimab)、LY-CoV555 (bamlanivimab)、CB6 (etesevimab)、Brii-196 (amubarvimab)、Brii-198 (romlusevimab)、S309 (sotrovimab)、LY-CoV1404 (bebtelovimab)、ADG-2、DH1047、S2X259、CAB-A17和ZCB11，以及研究團(tuán)隊(duì)自己實(shí)驗(yàn)室的1-20、2-15、2-7和10-40。另外兩種單克隆抗體4-18和5-7靶向N-末端域(NTD)。

奧密克戎亞變體對單克隆抗體中和的耐藥性。

總體來說，18種單抗對BA.2.12.1完全或部分失去中和活性，19種單抗對BA.4/5完全或部分失去中和活性。從BA.2和BA.2.12.1對比來看，除3種3類（Class 3 ）RBD單抗(Brii-198、REGN10987和COV2-2130)對BA.2.12.1不活躍或進(jìn)一步影響外，兩者的中和譜相似。而和BA.2、BA.2.12.1相比，BA.4/5對2種2類RBD單抗(ZCB11和COV2-2196)表現(xiàn)出顯著的中和抗性，對2種3類RBD單抗(REGN10987和COV2-2130)表現(xiàn)出中等抗性。

研究發(fā)現(xiàn)，只有CAB-A17、COV2-2130、2-7和LY-COV1404這4種單抗對BA.2.12.1和BA.4/5仍保持良好的體外效價。

但重要的是，在這4種單抗中，只有LY-COV1404（bebtelovimab）已被授權(quán)用于臨床治療。bebtelovimab單抗2022年2月11日獲得美國FDA的緊急使用授權(quán)（EUA），用于治療成人和12歲及以上兒童患者（至少40公斤）的輕度至中度COVID-19患者，以及有高風(fēng)險發(fā)展為重癥COVID-19的人群。

另外，對于此前授權(quán)或批準(zhǔn)臨床使用的抗體組合，對BA.2.12.1和BA.4/5的體外中和活性均顯著下降。

研究團(tuán)隊(duì)還得出，此前在Delta和Lambda變異中發(fā)現(xiàn)的L452殘基的M、R和Q替換，在很大程度上賦予了2類和3類RBD單抗的抗性，其中L452R是更有害的突變。另外，F(xiàn)486V也可廣泛削弱幾種1類和2類RBD單抗的中和活性。值得注意的是，該突變使ZCB11的效力降低了2000多倍。

相較之下，回復(fù)突變R493Q使BA.2對幾種1類和2類RBD單克隆抗體敏感，可被中和。這一發(fā)現(xiàn)也與研究團(tuán)隊(duì)之前的研究一致，表明在早期的奧密克戎亞變異中發(fā)現(xiàn)的Q493R介導(dǎo)了對該研究中同一組單抗的抗性。

研究團(tuán)隊(duì)同時對這些激增的新變異體的親和力進(jìn)一步研究。他們指出，流行病學(xué)數(shù)據(jù)明確表明BA.2.12.1和BA.4/5都具有很強(qiáng)的傳染性；然而，正如一些團(tuán)隊(duì)報道那樣，這些亞變異體RBD中的一些額外突變也增加了病毒受體即人類ACE2(hACE2)親和力顯著喪失的可能性。

奧密克戎亞變體刺突蛋白對人ACE2 的親和力。

研究團(tuán)隊(duì)在這項(xiàng)最新的系統(tǒng)研究中通過測量純化的D614G刺突蛋白和主要的奧密克戎亞變體與二聚體hACE2的結(jié)合親和力發(fā)現(xiàn)，BA.4/5的KD值為1.66nM,BA.2.12.1的KD值為2.36nM,BA.1.1的KD值為2.79nM。令人印象深刻的是，盡管BA.2.12.1和BA.4/5的RBD中超過17個突變幫助它們逃避抗體中和，但這些變異體也同時進(jìn)化，獲得了比新冠病毒D614G毒株(KD 5.20nM)更高的受體親和力。

他們的研究結(jié)果還表明，F(xiàn)486V突變降低了受體親和力，但R493Q回復(fù)突變提高了受體親和力。有趣的是，在BA.4/5出現(xiàn)之前，F(xiàn)486的突變頻率非常低(小于10E-5)，這可能就是因?yàn)槭荏w親和力降低。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)還評估了BA.2.12.1和BA.4/5對4個不同臨床隊(duì)列的血清的中和抗性程度。鑒于兩劑mRNA接種者大多數(shù)不能中和早期的奧密克戎亞變種，他們的4組隊(duì)列涉及分別為三針mRNA疫苗接種者（加強(qiáng)針組）、非奧密克戎感染前或感染后接種者、接種后BA.1突破性感染者、接種后BA.2突破性感染者。

對于加強(qiáng)針組，與D614G相比，BA.1、BA.1.1和BA.2的中和效價明顯較低(4.6倍至6.2倍)(圖4b)。BA.2.12.1（8.1倍）和BA.4/5（19.2倍）則更低。在其他隊(duì)列中也觀察到類似的血清中和趨勢。

相對于D614G和BA.2, BA.2.12.1和BA.4/5表現(xiàn)出更大的血清中和抗性譜。

研究團(tuán)隊(duì)還構(gòu)建了利用“加強(qiáng)針組”樣本繪制了一個可直觀顯示D614G、各種Omicron亞變體和個別點(diǎn)突變之間的抗原距離圖。該抗原圖顯示，BA.1、BA.1.1和BA.2與D614G之間的距離大致相等，每個距離大約3-4個抗原單位。BA.2.12.1與BA.2相距1個抗原單位。最引人注目的是，BA.4/5與D614G距離6個抗原單位，與BA.2也距離4個抗原單位。另外，點(diǎn)突變體Del69-70、L452M/Q/R和F486V都增加了與BA.2和D614G的抗原距離，而R493Q則相反。

總的來說，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這張圖清楚地表明，BA.4/5對接種疫苗和加強(qiáng)針的個體獲得的血清具有更強(qiáng)的中和抗性，其中一些突變導(dǎo)致抗體逃避。

何大一等人指出，現(xiàn)在的一個關(guān)鍵問題是，BA.4、BA.5是否會擊敗BA.2.12.1？他們認(rèn)為，答案很快就會在“戰(zhàn)場”中揭曉。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，從流行病學(xué)的角度來看，由于這兩種奧密克戎亞變體在傳播方面都有明顯優(yōu)勢，因此，盡管刺突蛋白發(fā)生了許多突變，但它們與hACE2受體的結(jié)合能力仍然很強(qiáng)也就不足為奇了。事實(shí)上，BA.4/5對受體的親和力可能還略高。

研究團(tuán)隊(duì)最后寫道，隨著奧密克戎譜系在過去幾個月的進(jìn)化，每個連續(xù)的亞變體似乎在人類中傳播越來越快，逃避抗體方面也越來越強(qiáng)。他們強(qiáng)調(diào)，我們必須注意到，SARS-CoV-2的每一個全球主要變異株都是隨機(jī)和意外出現(xiàn)的，“我們保持警惕，努力做好集體監(jiān)測。”