文 _ 鄭宸（復旦大學藥學院）

“每個人都認識一些癌癥康復者，但沒有人認識一個阿爾茨海默病的康復者?！奔又荽髮W洛杉磯分校教授戴爾 · E. 布來得森（Dale E. Bredesen）在《終結阿爾茨海默病》一書中如是寫道。不同于癌癥、心血管疾病等奪人性命但又尚存生機的病癥，阿爾茨海默病是一種蠶食心智的絕癥，患者一旦確診便開始了一段“漫長的告別”：漸漸地與他人生疏，與外界隔絕，最終在自我意識的淪喪中與世長辭。

終結阿爾茨海默病
戴爾 · E. 布來得森
湖南科學技術出版社 2018

目前，全球約有3000萬至3500萬人罹患阿爾茨海默病。[1]我國有近1000萬名患者，其造成的經濟負擔占國內生產總值（GDP）的1.47%，而隨著人口老齡化的加劇，全球的阿爾茨海默病患者人數預計將在2050年激增至1.52億，我國也將面臨4000萬患者的醫療照護難題。[2,3]

自1906年德國醫生阿洛伊斯 · 阿爾茨海默（Alois Alzheimer）報告第一起表現為進行性遺忘癥狀的病例以來，科學與技術上長足的進步已經讓人類能夠探索廣袤的太空，可面對顱骨中小小的“三磅宇宙”，我們依舊束手無策。就阿爾茨海默病而言，無論是在臨床診療、病因探究，還是在新藥研發方面，都充斥著不少困難。2021年4月28日發布的首份《中國阿爾茨海默病患者診療現狀調研報告》指出，“公眾認知程度低、患者就診率低、缺少創新且有效根治手段等，是我國阿爾茨海默病診療過程的基本現狀”。

目前，阿爾茨海默病的臨床診斷大多使用量表評估，輔以腦影像與生物標志物水平進行判斷。然而，由于患者的行為表現不穩定、磁共振成像的結果不直觀、正電子成像費用高昂、生物標志物檢測技術尚不成熟，以及其他如路易體癡呆和血管性癡呆等疾病混雜等諸多難點，使得阿爾茨海默病的診斷并非易事。國際阿爾茨海默病協會發布的《2021年世界阿爾茨海默病報告》指出，全球有四分之三的失智癥患者尚未獲得診斷，而哪怕獲得了醫生的診斷，對死后的患者進行尸檢的結果也表明其誤診率高達30%。在我國，高達93.98%的病人尚未得到臨床診斷，剩下約6%的確診患者中，僅36.79%在一次就醫后就被成功確診，在第二次和第三次就醫之后才獲診斷的比例分別為30.03%和22.15%。[4] 

大眾對阿爾茨海默病認知的匱乏以及大范圍的污名化更為上述境況雪上加霜。絕大多數人認為，老年人記憶下降是自然衰老的過程，沒必要主動就診。這一觀念使得僅有一成患者通過體檢或認知篩查獲得診斷，其他大部分患者則因此錯失了在輕度認知障礙階段延緩病情發展的寶貴時間。在我國，“老年癡呆”是阿爾茨海默病更廣為人知的名字，“老年”與“癡呆”相結合，立馬就在人們心中刻畫出一個瘋癲老人的形象，而非洲等其他地區更是借助超自然概念，即 “上帝或祖先的詛咒，魔鬼的詛咒”，助長了疾病的污名化。來自社會的壓力和自我的羞恥感，使得患者及其家庭往往會隱瞞病情，延誤診治。

圖源：Unsplash ?Josh Appel

成功確診并不意味著治療過程將會是一片坦途，相反，我們能做的依然十分有限?，F有的方法只能通過藥物阻止病程進展，但由于價格昂貴、療效不佳和副作用多等原因，只有六成患者仍在堅持服藥，其余患者中有一半曾服藥但已停用，另一半則從未服藥。[4]診斷與治療上的窘境令人咂舌，但從根本上講，還是因為人們并未弄清阿爾茨海默病的發病原因。

早在對第一位阿爾茨海默病患者的尸檢中，醫生們便觀察到了兩處明顯的病理變化：其大腦神經元之間遍布著大量深色的斑塊以及因部分死亡神經元糾纏在一起而形成的纖維纏結。在后來的研究中，前者被命名為β淀粉樣蛋白，沉積在神經元周圍如同四處堆放的垃圾；后者被稱作過度磷酸化的tau蛋白，通過破壞細胞中的運輸管道而產生毒性。因此，科學家很自然地提出了兩種病因假說—β淀粉樣蛋白假說與tau蛋白假說，并將它們視作阿爾茨海默病的元兇。

圖源：Unsplash ?Robina Weermeijer

一切似乎如此明了，但就在人們基于上述假說開發清除兩種“病根”的藥物時，臨床研究卻發現，哪怕蛋白斑塊和纏結纖維大大減少，患者的認知功能依然沒有得到改善。更有甚者通過針對健康人群的研究表明，一些健康老年人在進行腦影像檢查時，也被發現有大量斑塊，甚至出現神經元死亡、海馬體受損和腦萎縮的現象，但他們的認知功能正常，量表得分也與他人無異。β淀粉樣蛋白和tau 蛋白與阿爾茨海默病發病之間的“雞與蛋之爭”由此展開。

除了最經典的這兩種假說，學界也在不懈地針對阿爾茨海默病的發病機理，提出膽堿能損傷假說、基因突變假說、炎癥反應假說、鈣平衡失調假說、氧化應激假說、腦腸軸假說、病毒假說、血腦屏障損傷假說……各種假說看似五花八門，但它們既難以在理論上全面解釋疾病相關的各種現象，也難以在臨床試驗中被一一驗證。

為了弄清病因，科學家的做法是先在動物身上造出阿爾茨海默病的模型，再在此基礎上開展后續研究。在體外實驗中，實驗人員會在不同的條件下處理一皿一皿的神經細胞，試圖探索在什么樣的條件下，對細胞造成的損傷才能和患者體內發生的相同。某些方法可能在細胞水平“所向披靡”—促使神經元表達出與β淀粉樣蛋白或tau蛋白相關的蛋白質，甚至造成部分神經元死亡。

可是，組成單一的細胞與幾十億到上百億神經元構成的大腦相比，還是過于簡單。同樣的方法照搬到活體研究中，要么過于溫和而不能造成損傷，要么過于嚴重而直接導致動物死亡。哪怕剛剛好誘導出了損傷，由于動物和人在大腦的復雜度上依舊相差若干數量級，其簡單的行為模式與語言能力的缺失，也讓人難以確定它們是否表現出了與人類患者相同的認知損傷。再加上使用非人靈長類動物將產生的高昂成本，學術研究在造成疾病這一關就被卡得死死的，下游的新藥研發也就難上加難了。

在抗阿爾茨海默病藥物研發的競賽中，各大藥企已累計投入超過6000億美元，瞄準過1000多種分子，約300款藥物曾成功殺入臨床試驗階段，但僅有7款藥物獲得美國食品藥品監督管理局（FDA） 批準上市。[5, 6]然而上市遠非終點，在大海撈針般挑選出來的7款藥物中，他克林由于副作用過大，于2012年在美國退市；曾被視作行業希望的單抗藥物aducanumab在2021年6月7日獲批之前便飽受爭議，上市后又由于費用高昂、腦水腫等嚴重副反應頻發，不僅銷售慘淡迫使公司降價50%，更被歐洲藥品管理拒絕在歐洲上市；我國自主研發的新藥甘露特鈉雖已進入醫保目錄，但因其作用機制不甚明了，療效存疑，也處于極大爭議之中。

本文選自《信睿周報》第69期

現行的新藥研發范式多以靶點為核心。靶點是調控疾病的關鍵，理論上，只要藥物能夠作用于靶點，就能改善病情。在過去幾十年的抗阿爾茨海默病藥物的研發中，業界主要關注患者腦中的β淀粉樣蛋白斑塊。雖然在臨床研究中，一系列單抗藥物確實減少了被試者腦中的β淀粉樣蛋白，但對于認知表現的改善卻極為有限。這些藥物之所以無效，可能因為β淀粉樣蛋白本身就是一個錯誤的靶點， 或者這些藥物沒有參與正確的生理病理機制，又或者藥物的干預錯過了正確的疾病階段。

即使靶點明確，開發能夠減緩認知功能衰退的新藥也非易事。在人的大腦之中，血液和腦組織之間存在著一層致密的血腦屏障，正常情況下，它就像守護大腦的衛兵，嚴格控制著進出腦組織的物質， 只放行對大腦有益的營養物質，而將有毒分子擋在門外。在藥物研發中，絕大部分藥物小分子和幾乎所有大分子在經吸收到達血腦屏障時，衛兵們總會將它們判定為“異己”并拒之門外。如果抵達不了作用部位，哪怕是再有效的藥物，想要發揮藥效也是無稽之談。

由于牽涉復雜的認知功能，要在臨床試驗中對藥物的有效性進行評價也十分困難。認知量表評分一直是臨床研究中評價認知水平的金標準，也是在抗阿爾茨海默病的新藥研發階段最常用的工具之一。然而，不同的評估標準、實驗程序和打分人員的差異通常會顯著影響實驗結果。在臨床試驗中，過強的安慰劑效應也使得藥物治療組和僅服用不含藥物的安慰劑組之間的療效難分伯仲，因而難以排除心理因素對病癥的改善作用。將血漿或腦脊液中的多種β淀粉樣蛋白和磷酸化tau蛋白用作臨床評價的生物標志物是當前研究的大趨勢，但學術研究的對象難免過于單一，沒有在實際臨床上會出現的各種基礎疾病的干擾，再加上腦脊液取樣所需的腰椎穿刺的勸退效果和尚未普及的檢測技術，生物標志物的應用大多也僅限于研究。

更為實際的問題在于，由于阿爾茨海默病發展緩慢、病程較長，直接導致了臨床試驗周期過長和成本極高的研發痛點。大多數藥物從在實驗室被發現起，經歷臨床前研究與I、II、III期臨床試驗，到最終走向臨床上市，平均需要十幾年的時間和十多億美元以及相應人力的投入。而阿爾茨海默病的相關藥物研發僅III期實驗就可長達十年，哪怕獲得藥監機構的加速審批，aducanumab從渤健/衛材接手到上市也花了14年，國產藥物甘露特鈉更是在1997年便展開臨床前研究，歷經22年才終獲上市。超長的研發時間使得成本也隨之攀升，在solanezumab一款藥物的研發上，禮來公司至今已開啟過8項III期臨床試驗，投入超過30億美元的研發經費，然而其上市前景依舊不容樂觀。

數百億美金的市場固然誘人，但諸多技術難點、超長的周期與超高的成本使得抗阿爾茨海默病的新藥研發注定只能是大藥企的游戲。即使資本到位，99.6%的候選藥物也都以失敗告終。[5]

雖然無論是在臨床診斷、病因研究還是在新藥研發上，想要攻克阿爾茨海默病都充滿了挑戰，但技術上日新月異的變革、學術上推陳出新的研究和工業界百折不撓的嘗試，都使我們可以對整個領域的發展持樂觀態度。

在診斷技術上，機器學習與深度學習等人工智能技術的引入，讓影像學檢查在臨床診斷中起到越來越重要的作用，通過在人腦磁共振成像的基礎上輔以相關算法，科學家已經開發出了準確率超99%的診斷模型；有關生物標志物的研究也不勝枚舉，隨著神經絲輕鏈蛋白和其他數十種新標志物的發現，以及對β淀粉樣蛋白和磷酸化tau蛋白等各種亞型的檢測技術不斷成熟，我們離“滴血驗病”也越來越近。

在機制研究中，由瑞典、加拿大、美國和韓國多個研究中心基于“迄今為止世界上規模最大、最多樣化的人群”的研究通過正電子成像技術，根據磷酸化tau蛋白的分布特點，將患者細分為四種亞型，為后續更加精細的研究打下了基礎；在動物實驗方面，清華大學魯白教授的團隊，通過基因編輯技術在大鼠中成功構建出了在病理和行為學上都能很好地模擬人類阿爾茨海默病的疾病模型；還有發展得如火如荼的大腦類器官、光遺傳和雙光子成像等技術，也都在為機制的探索添磚加瓦。 

更重要的是，在藥物發現領域不斷有新的研究與方向涌入人們的視野。在針對傳統靶點的研發中，僅單抗藥就有十幾種目前正處于臨床研究之中，其中抗tau蛋白藥物有四款處于臨床II期試驗，抗β淀粉樣蛋白藥物有6款已完成或正處于臨床III期試驗，lecanemab、donanemab和gantenerumab更是已經獲得FDA突破性療法的認證。針對新靶點的研究更是層出不窮。阿爾茨海默病藥物發現基金會發布的《2021年阿爾茨海默病臨床試驗報告》指出，基于人們對衰老和阿爾茨海默病發病機理更深入的了解，現有研發管線已經不再專注于傳統靶點，而是針對多樣的創新靶點。目前臨床開發階段的118項療法中，高達77%的候選療法針對非傳統靶點進行開發，包括神經保護、抗炎作用和線粒體調控等。能清除β淀粉樣蛋白和tau蛋白沉積的首款人體疫苗也即將投入臨床試驗，進行療效驗證。

圖源：Unsplash ?Towfiqu barbhuiya

除了從頭開始研發新藥，科學家們有時也會將目光轉向已經上市多年的藥物，試圖從中發現能夠改善阿爾茨海默病的藥物。在受關注度最高的一項研究中，美國克利夫蘭醫學中心的學者通過分析數百萬人的保險理賠數據發現，相較于其他受保人，開過“偉哥”處方的群體在6年后被確診為阿爾茨海默病的風險降低了69%。其他還有便秘藥普蘆卡必利、利尿藥布美他尼和抗高血壓藥帕吉林等安全性已經過臨床驗證的藥物，它們或與阿爾茲海默病的發病降低有關，或能改善認知功能，抑或能減輕疾病相關的其他癥狀。

在非藥物治療研究中，香港科技大學領銜開發出的新型全腦基因編輯技術，僅通過靜脈注射給藥便可實現高效的全腦基因編輯，“實現了非入侵性的、長期且高效的、全腦范圍的對家族性阿爾茨海默病的精準治療手段”。其他諸如純氧治療、γ波無創電刺激和γ頻率神經調節等方面的研究，也是捷報頻傳。

根據世界衛生組織發布的報告，過去20年中，由阿爾茨海默病和其他形式的癡呆導致的死亡已躋身“十大死亡原因”之列。[7]“癡呆癥不僅剝奪了數百萬人的記憶、獨立性和尊嚴，也奪走了我們所熟悉的親人”，世衛組織總干事譚德塞博士如此表示。

的確，阿爾茨海默病導致的認知下降在不少人看來等同于一場“慢性死亡”，其診療目前還存在著極大的挑戰。但隨著科技部在2021年9月16日發布關于我國“腦科學與類腦研究”重大項目申報指南的通知，以“認識腦”為核心、“保護腦”和“模擬腦”為目的的中國腦計劃已正式拉開帷幕，其總體規模超百億，首年國撥經費31.48億元。相信在國家政策的大力支持、科學技術的飛速進步與各界人才的不斷創新中，人類離攻破阿爾茨海默病的那一天將越來越近。 

[1] WHO. Dementia[Z/OL]. [2021-09-02]. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia.

[2] JIA L F, et al. Prevalence, Risk Factors, and Management of Dementia and Mild Cognitive Impairment in Adults Aged 60 Years or Older in China: A Cross-Sectional Study[J]. The Lancet Public Health, 2020, 12(5): e661-e671.

[3] 上海醫學創新發展基金會. 完善阿爾茨海默病防控體系的政策建議[Z], 2021.

[4] 中國老年保健協會阿爾茨海默病分會. 中國阿爾茨海默病患者診療現狀調研報告(2020)公眾版[R/OL]. (2021-04-29) [2022-01-21]. https://www.adc.org.cn/index.php/book/chinaadzlxzbg2020/chinaadzlxzbg2020-381.html.

[5] CUMMINGS J L, MORSTORF T, ZHONG K. Alzheimer's Disease Drug-Development Pipeline: Few Candidates, Frequent Failures[J]. Alzheimer's Research & Therapy, 2014, 6: 37.

[6] PhRMA. Alzheimer's Medicines: Setbacks and Stepping Stones[R/OL]. (2018-09-12) [2022-01-21].https://phrma.org/resource-center/Topics/Research-and-Development/Alzheimer-s-Medicines-Setbacks-and-Stepping-Stones.

[7] WHO. 2019 Global Health Estimates[R/OL]. (2020-12-09) [2022-01-21]. https://www.who.int/data/global-health-estimates.

（原載于《信睿周報》第69期，題圖來自網絡）