奧密克戎子變體BA.2.12.1正在美國(guó)崛起。就在2個(gè)月前，美國(guó)剛剛經(jīng)歷了奧密克戎BA.1/2“疫情海嘯”。外界預(yù)測(cè)，新近的大量感染帶來(lái)的人群高抗體水平會(huì)讓美國(guó)疫情稍作停息，但沒想到新的一輪來(lái)得如此迅猛。

約翰斯·霍普金斯大學(xué)最新公布的數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月18日美國(guó)新增新冠確診病例突破二十多萬(wàn)大關(guān)，達(dá)到20.8萬(wàn)例，遠(yuǎn)超一周前的約9萬(wàn)例單日均值，已接近美國(guó)德爾塔浪潮高峰時(shí)的水平。當(dāng)日美國(guó)新增死亡943例，也遠(yuǎn)高于之前一個(gè)月日均死亡300左右，上漲了近3倍。

BA.2.12.1在海外掀起波瀾的同時(shí)，也已悄然輸入國(guó)內(nèi)。5月16日，《中疾控周報(bào)》（CDC Weekly）披露了我國(guó)首例BA.2.12.1境外輸入病例：4月23日，非洲肯尼亞起飛的國(guó)際航班KQ880抵達(dá)廣州，所有旅客均被轉(zhuǎn)移至隔離酒店進(jìn)行14天常規(guī)醫(yī)學(xué)觀察和常規(guī)核酸檢測(cè)。4月27日，該航班一名27歲中國(guó)男子核酸檢測(cè)陽(yáng)性，基因測(cè)序確定為奧密克戎子變體BA.2.12.1。

為何BA.2.12.1能夠在美國(guó)重燃疫情，快速替代BA.2，甚至被認(rèn)為可能影響全球疫情走勢(shì)？眾多研究指出BA.2.12.1刺突蛋白上埋藏著重要線索：L452Q突變。

L452位點(diǎn)是奧密克戎BA.1、BA.2子變體所沒有、而德爾塔變異株所擁有的刺突蛋白突變位點(diǎn)。這意味著奧密克戎變異株在強(qiáng)大的正向選擇壓力下，在刺突蛋白基因上出現(xiàn)了與德爾塔毒株的趨同進(jìn)化。

刺突蛋白上的變異之所以尤其值得關(guān)注，因?yàn)榇掏坏鞍自谛鹿诓《具M(jìn)入人類細(xì)胞中起到了關(guān)鍵作用：刺突蛋白能結(jié)合人類細(xì)胞的ACE2受體，跨過(guò)細(xì)胞膜侵入，是打開細(xì)胞大門的“鑰匙”，也是mRNA疫苗和抗體藥物設(shè)計(jì)的主要靶標(biāo)。

BA.2.12.1具有強(qiáng)大的免疫逃逸能力。美國(guó)俄亥俄大學(xué)最新的研究顯示，用BA.1、BA.2感染后康復(fù)人群的血清和接種2針或3針mRNA疫苗人群血清中的中和抗體做測(cè)試，發(fā)現(xiàn)相比奧密克戎傳播最廣的子變體BA.1、BA.2， BA.2.12.1具有更強(qiáng)的抗性。

除了免疫逃逸能力外，研究顯示BA.2.12.1的刺突蛋白還具有更強(qiáng)的傳染性、處理能力和細(xì)胞融合。

刺突蛋白上的L452Q突變

根據(jù)進(jìn)化樹分析，BA.2.12.1的出現(xiàn)時(shí)間應(yīng)該是2021年末到2022年初，出現(xiàn)地點(diǎn)大概率是美國(guó)，截至4月全球上傳的BA.2.12.1序列97%來(lái)自美國(guó)。

BA.2.12.1的刺突蛋白結(jié)構(gòu)圖。

要理解BA.2.12.1出現(xiàn)L452Q意味著什么，首先得了解刺突蛋白。

刺突蛋白，是新冠病毒與人體細(xì)胞受體結(jié)合并進(jìn)入宿主細(xì)胞的重要結(jié)構(gòu)。由于刺突蛋白也是中和抗體和T細(xì)胞針對(duì)的對(duì)象，因此刺突蛋白受到的正向選擇壓力格外大，變異頻繁。

刺突蛋白共有1273個(gè)氨基酸位點(diǎn)，由相對(duì)中間的681位點(diǎn)將其分為S1和S2兩個(gè)亞基。S1亞基由N端結(jié)構(gòu)域和受體結(jié)構(gòu)域(receptor-binding domain, RBD)構(gòu)成，S2亞基由融合肽(FP)、內(nèi)部融合肽(IFP)及兩個(gè)七肽重復(fù)區(qū)組成。

新冠病毒顆粒通過(guò)刺突蛋白的S1亞基RBD結(jié)構(gòu)域與ACE2受體結(jié)合后錨定在人體細(xì)胞上。細(xì)胞上的跨膜絲氨酸蛋白酶2(transmembrane protease serine 2，TMPRSS2)能夠激活新冠病毒入侵細(xì)胞。在TMPRSS2作用下S1亞基被切割，暴露出S2亞基中的FP，啟動(dòng)膜融合并進(jìn)一步將病毒釋放到宿主細(xì)胞中。隨后病毒ssRNA附著在核糖體上進(jìn)行復(fù)制和蛋白的翻譯并進(jìn)一步的加工包裝成新的病毒，在釋放后造成感染的擴(kuò)散與宿主細(xì)胞的損傷并激活免疫系統(tǒng)。

考慮到受體結(jié)構(gòu)域（RBD，319至537之間）是刺突蛋白與ACE2受體結(jié)合的區(qū)域，這部分的突變可能影響免疫逃逸能力和受體親和能力，因此這部分的突變格外受到病毒學(xué)家的關(guān)注。452位點(diǎn)便位于受體結(jié)構(gòu)域（RBD）。

如果說(shuō)452指的是刺突蛋白的位置，那么兩個(gè)字母L和Q指的是相應(yīng)的氨基酸。蛋白質(zhì)由20種氨基酸構(gòu)成，其中L指的是突變前的氨基酸是亮氨酸，R代表了突變后的氨基酸類型是谷氨酰胺。L452Q的完整意思就是刺突蛋白位點(diǎn)452的亮氨酸突變成了谷氨酰胺。

奧密克戎席卷全球的浪潮可分為兩部分：BA.1主導(dǎo)前期，之后BA.2迅速取代前者。病毒學(xué)家Stegger等人的研究發(fā)現(xiàn)BA.2能夠重新感染新近從BA.1感染中康復(fù)的患者，因?yàn)锽A.2擁有幾個(gè)關(guān)鍵突變，使其有別于BA.1譜系，包括T191、L24S、A25/27、V213G、T376A和R408S。而這些關(guān)鍵突變使得全球新冠感染者飆升。

而近期，BA.2譜系下BA.2.12.1則正在續(xù)寫B(tài)A.2取代BA.1的劇本。BA.2.12.1是Pango命名法下的名稱。Pango命名前面的英文字母代表屬于某一個(gè)支系，后面的點(diǎn)和數(shù)字代表來(lái)源于前面支系的第幾個(gè)子代分支。BA.2.12.1意味著其為奧密克戎譜系第2分支下的第12個(gè)子分支下的第1個(gè)孫分支。

免疫逃逸能力

BA.2.12.1相比其祖先BA.2的最大不同在于L452Q突變。值得注意的是，L452位點(diǎn)的突變是上一個(gè)被世衛(wèi)組織定義為“關(guān)切變異株（VOC）”德爾塔變異株所擁有，而奧密克戎BA.1、BA.2所不具備的。

北大謝曉亮團(tuán)隊(duì)的研究顯示，BA.2.12.1相對(duì)于BA.1具有更強(qiáng)的受體親和力。與BA.2相比，BA.2.12.1對(duì)已接種三針疫苗的受試者血清表現(xiàn)出了更強(qiáng)的中和抗體逃逸能力。

謝曉亮團(tuán)隊(duì)還篩選出了共1640種受體結(jié)構(gòu)域中和抗體，其中614種是從BA.1康復(fù)者血清中分離的抗體。研究者測(cè)試了它們針對(duì)奧密克戎各變異株的中和能力。

論文表示，疫苗接種+BA.1感染史主要激活原始株誘導(dǎo)的體液免疫記憶，并主要產(chǎn)生對(duì)原始株和BA.1有交叉免疫保護(hù)的中和抗體。這些具有交叉免疫保護(hù)的中和抗體很容易被刺突蛋白L452位點(diǎn)的突變所逃逸，比如擁有L452Q 突變的BA.2.12.1，以及擁有L452M突變的BA.2.13和擁有L452R突變的BA.4/BA.5等。

這也解釋了L452位點(diǎn)的突變?cè)趭W密克戎各亞譜系子變體中頻繁出現(xiàn)，其實(shí)為了應(yīng)對(duì)BA.1感染康復(fù)者的免疫壓力。

俄亥俄大學(xué)團(tuán)隊(duì)的研究則選取了接種過(guò)2劑、3劑mRNA疫苗的醫(yī)護(hù)工作者的血清，測(cè)試了BA.2.12.1與BA.1和BA2病毒的免疫逃逸能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BA.2.12.1具有更強(qiáng)的中和抗體抗性，逃逸能力更強(qiáng)。

具體來(lái)說(shuō)，接種2劑疫苗的醫(yī)護(hù)工作者血清對(duì)BA.1、BA.2的中和抗體滴度相比原始毒株下降了20倍，而對(duì)BA.2.12.1的中和抗體滴度相比原始毒株更是下降了36倍。

接種3劑疫苗的醫(yī)護(hù)工作者血清對(duì)BA.2的中和抗體滴度相比原始毒株下降了2.9倍，而對(duì)BA.2.12.1的中和抗體滴度相比原始毒株更是下降了3.7倍。

更強(qiáng)的免疫逃逸能力，意味著接種了疫苗或者之前感染了奧密克戎BA.1、BA.2毒株之后，仍有可能再次被BA.2.12.1感染。

美國(guó)CDC稱，美國(guó)一些早期證據(jù)表明BA.2.12.1比BA.1/BA.2有著更強(qiáng)的免疫逃逸能力和更快的傳播速度。奧密克戎被認(rèn)為是迄今為止最具傳染性的新冠變異毒株，BA.2.12.1是BA.2變異毒株的下一代。BA.2傳播力至少比BA.1高30%。據(jù)CNN報(bào)道，BA.2.12.1的傳播力估計(jì)比其前身BA.2還要高23%至27%。

根據(jù)美國(guó)疾控中心CDC最新的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，BA.2.12.1變異株已經(jīng)占據(jù)了紐約州、新澤西州近七成的比例。而在全美，BA.2.12.1變異株也已經(jīng)占據(jù)了42.6%的比例，這較一周前的36.5%飆升了16.7%。

不過(guò)，目前還沒有證據(jù)表明BA.2.12.1會(huì)導(dǎo)致比原始奧密克戎毒株其各種子變異體更為嚴(yán)重的癥狀。