北京時間5月5日凌晨，頂級醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）在線發(fā)表了中國疾控中心主任、中科院院士高福等人的一項研究，披露了蛋白亞單位新冠疫苗ZF2001的國際多中心隨機、雙盲、安慰劑對照3期臨床試驗結(jié)果。

ZF2001疫苗包含SARS-CoV-2受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）二聚體和氫氧化鋁佐劑，該疫苗由高福團隊和安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司聯(lián)合開發(fā)。此前的1期和2期臨床試驗已證明成人接種該疫苗安全、副作用可接受且具有免疫原性。

該臨床試驗結(jié)束于2021年12月。論文中提到，3期臨床試驗是在新一波SARS-CoV-2變異株主導全球疫情的情況下進行的。2021年初，阿爾法(Alpha)流行，但在接下來的幾個月里，又迅速被德爾塔（delta）變異株取代。

3期臨床試驗中，研究團隊選擇了三劑接種方案。該試驗在烏茲別克斯坦、印度尼西亞、巴基斯坦和厄瓜多爾的31個臨床中心進行；此外，中國的一個臨床中心僅被納入安全性分析。成人參與者（年齡≥18歲）以1:1的比例被隨機分配接種3劑25μg劑量（間隔30天）的ZF2001疫苗或安慰劑。

主要終點是接種第三劑至少7天之后，發(fā)生PCR確診的有癥狀Covid-19。一項關(guān)鍵次要效力終點是接種第三劑至少7天之后，發(fā)生重癥至危重癥Covid-19（包括Covid-19相關(guān)死亡）。

從2020年12月12日至2021年12月15日，共計28873名參與者接種了至少1劑ZF2001或安慰劑，并被納入安全性分析；完成三劑接種方案的25193名參與者被納入在第二個數(shù)據(jù)截止日期2021年12月15日進行的最新主要效力分析，這些參與者有大約6個月的隨訪數(shù)據(jù)。

在所有參與者中，27065人(93.6%)為18-59歲，60歲及以上1839人(6.4%)，9383人(32.5%)為女性。78.5%的參與者是亞裔，17.7%是多種族。超過99.9%的參與者此前未感染過SARS-CoV-2或接種過疫苗。在基線時，13.2%的參與者同時患有其他疾病。

短期隨訪保護力顯示，在第一個數(shù)據(jù)截止日期，第一劑接種受確診病例663例；這些病例中224例在第三次接種至少7天后發(fā)病，并被分析為主要終點病例。這224例中，在ZF2001組的7359名參與者中共發(fā)生36例，而在安慰劑組的7322名參與者中共發(fā)生188例。分析結(jié)果顯示，疫苗的保護效力為81.4%(95%置信區(qū)間CI，73.3-87.3)。

在改進的完整療效分析集中，共有14例符合Covid-19重癥到危重型標準。ZF2001組1例，安慰劑組13例。疫苗的有效率為92.9% (95% CI, 52.4- 99.8)。總共發(fā)生了5例與Covid-19相關(guān)的死亡，均發(fā)生在安慰劑組。在伴有嚴重Covid-19危險因素的疾病的參與者中，疫苗效力為84.4%(95% CI,41.8 -97.2)。在18-59歲的參與者中，疫苗效力為81.2% (95% CI,72.8-87.3)，而在60歲及以上的參與者中，疫苗效力為87.6% (95% CI,2.5- 99.7)。

長期隨訪保護則顯示，在第二個數(shù)據(jù)截止日期，第一劑疫苗接種后確診1255例Covid-19病例。在這些確診病例中，738例在第三針接種至少7天后發(fā)病，被評估為主要終點病例。其中，ZF2001組12625名參與者共發(fā)生158例，安慰劑組12568名參與者共發(fā)生580例。分析結(jié)果顯示，疫苗保護效力為75.7%(95% CI,71.0-79.8)。

疫苗對重癥至危重型Covid-19的有效性為87.6%(95%CI,70.6-95.7)，ZF2001組中有6名參與者出現(xiàn)Covid-19確診病例，安慰劑組中有43名參與者出現(xiàn)Covid-19確診病例。疫苗對Covid-19相關(guān)死亡的有效性為86.5% (95% CI, 38.9-98.5)，ZF2001組有2名參與者死亡，安慰劑組有12名參與者死亡。在伴有嚴重Covid-19危險因素的疾病的參與者中，疫苗效力為61.6% (95% CI, 29.5-79.9)。在年輕參與者(18-59歲)中，疫苗的效力為76.0%(95%CI,71.2-80.1)，而在年齡較大的參與者(≥60歲)中，疫苗效力為67.6%(95%置信區(qū)間21.9-87.8)。

ZF2001疫苗對Covid-19的保護力分析。

在安全性方面，ZF2001組≥3級不良事件在2期和3期試驗中都較為少見（2.7% vs.1.5%），與ZF2001明確相關(guān)的嚴重不良事件也很罕見（未發(fā)生 vs. 2起）。老年參與者（≥60歲）的不良事件和反應原性事件的發(fā)生率低于年輕參與者（18至59歲）。研究團隊認為，這些結(jié)果表明，使用鋁佐劑的蛋白亞單位疫苗具有良好的安全性。

第二個數(shù)據(jù)截止日期(2021年12月15日)的不良事件。

值得關(guān)注的是，鑒于該臨床試驗在新冠變異株主導下進行，研究團隊還分析了該疫苗針對不同變異株的保護效力。他們的結(jié)果顯示，ZF2001在短期隨訪中對阿爾法變異株的有效性為92.7%，在長期隨訪中為88.3%；對德爾塔變異株的有效性為81.4%，在長期隨訪中為76.1%；針對卡帕（B.1.617.1 ）時，對應的兩項數(shù)據(jù)分別為84.8%和75.2%。

研究團隊總結(jié)認為，在大規(guī)模成人隊列中，在全程接種ZF2001疫苗后至少6個月內(nèi)，ZF2001疫苗安全，并且可有效預防有癥狀以及重癥至危重癥Covid-19。

實際上，該疫苗已于2021年3月獲得中國和烏茲別克斯坦批準緊急使用，是全球第一個獲批使用的新冠重組蛋白疫苗，之后在印度尼西亞和哥倫比亞也獲批進行緊急使用，此外，ZF2001于今年在國內(nèi)獲批附條件上市及作為新冠滅活疫苗的序貫加強針。

重組蛋白疫苗的技術(shù)路線是也中國部署的5條新冠疫苗研發(fā)技術(shù)之一。研究團隊認為，重組亞單位蛋白疫苗具有產(chǎn)量高、安全性高、易于存儲和運輸?shù)葍?yōu)勢，是預防新冠肺炎的重要選擇之一。

《新英格蘭醫(yī)學雜志》還同期刊發(fā)了一篇社論，世界衛(wèi)生組織戰(zhàn)略咨詢專家組Covid-19 疫苗工作組組長Hanna Nohynek博士和協(xié)調(diào)員Annelies Wilder-Smith博士在文章中指出，盡管2021年時全球出現(xiàn)了Covid-19疫苗短缺，但到2022年年中，疫苗供應將不再是限制疫苗公平接種的因素。截至2022年4月19日，全球已接種約115億劑Covid-19疫苗。

然而，為什么我們還需要新的Covid-19疫苗？Nohynek等人認為，每種疫苗產(chǎn)品具有不同特征和優(yōu)缺點，指導政策決策時必須考慮多種因素。不同國家和醫(yī)療機構(gòu)以及不同亞人群和年齡組，可能受益于在不同平臺上開發(fā)的不同疫苗產(chǎn)品。一個國家決定采購和引進新的Covid-19疫苗時，其評估結(jié)局并非只有3期試驗中評價的效力和安全性。其他重要考慮因素還包括疫苗接種計劃是否容易執(zhí)行、疫苗在常規(guī)計劃中使用時的效果、是否需要注射加強針及頻率、成本、冷鏈物流方面的考慮、生產(chǎn)規(guī)模可否擴大、人群接受程度以及當?shù)鼗虻貐^(qū)生產(chǎn)范圍。

他們在文章中認為，高福等人的這款ZF2001以及同期發(fā)表的另一款基于植物的冠狀病毒樣顆粒疫苗，兩種新疫苗的開發(fā)“值得贊許”。他們提到，兩種疫苗的優(yōu)點都是不需要極端的冷鏈儲存條件，因此便于在初級保健機構(gòu)和中低收入國家接種，尤為重要的是兩種疫苗的3期試驗都有中低收入國家參與。

Nohynek等人同時提醒，疫情期間最早投入使用的數(shù)款Covid-19疫苗可能不是最佳的長期解決方案。下一代Covid-19疫苗需要具備更廣泛的表位覆蓋范圍，達到更長的保護力持續(xù)時間，且易于及時更新，從而產(chǎn)生針對新變異株的防護能力。

此外值得關(guān)注的是，針對新冠變異株，高福團隊及合作團隊還在繼續(xù)開發(fā)新一代重組蛋白疫苗。就在4月26日，國際頂級學術(shù)期刊《細胞》（Cell）在線發(fā)表了研究團隊在新冠肺炎疫苗研究領(lǐng)域的重要進展，研究團隊開發(fā)了針對新冠流行變異株的嵌合受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）二聚體蛋白疫苗的設(shè)計方法，其為兩個異源的RBD串聯(lián)形成，與同源的RBD二聚體相比，嵌合RBD二聚體在動物體內(nèi)可刺激產(chǎn)生更加廣譜的抗體反應及提供更好的保護效果。

以此策略設(shè)計的prototype-Beta嵌合RBD二聚體蛋白疫苗免疫的小鼠和恒河猴在攻毒實驗中顯示出對多種變異株的保護效果；設(shè)計的Delta-Omicron嵌合RBD二聚體疫苗高效保護小鼠預防Delta和Omicron的感染及引起的肺炎。