重組是許多生物進(jìn)化過程中的一個關(guān)鍵過程。冠狀病毒等正鏈RNA病毒中，重組也經(jīng)常發(fā)生，這一現(xiàn)象被認(rèn)為與病毒宿主范圍擴(kuò)大、抗原轉(zhuǎn)移或毒性變異等重大流行病學(xué)事件有關(guān)。

世界衛(wèi)生組織（WHO）在關(guān)于COVID-19流行病學(xué)情況的最新周報中即指出，SARS-CoV-2病毒繼續(xù)進(jìn)化。鑒于目前全球范圍內(nèi)的高水平傳播，很可能會出現(xiàn)更多的變異體，包括重組變異體。該組織正在追蹤的重組變異體，包括Delta(AY.4)和Omicron(BA.1)的重組變異體（XD Pango譜系)，以及BA.1和BA.2的重組體(如XE Pango譜系)。

其中，XD重組變異體目前傳播似乎仍然有限，被視為“監(jiān)測中的變異株”（VUM），可獲得的證據(jù)并不表明它比其他流行變種更具傳染性。XE重組變異體則于1月19日在英國首次發(fā)現(xiàn)，截至3月底，已報告和確認(rèn)了約600個序列。早期的估計表明，與BA.2相比，XE具有1.1倍的社區(qū)增長率優(yōu)勢(約10%的傳播優(yōu)勢)。不過，世衛(wèi)組織也強(qiáng)調(diào)，這一發(fā)現(xiàn)需要進(jìn)一步證實。

對于上述的XD重組變異體，法國巴斯德研究所等團(tuán)隊的研究人員近日在預(yù)印本平臺Research Square上發(fā)布了一項最新研究，題為“在歐洲發(fā)現(xiàn)的Delta-Omicron SARS- CoV-2重組病毒的快速鑒定”（Rapid characterization of a Delta-Omicron SARS- CoV-2 recombinant detected in Europe）。他們指出，這種重組變異體表現(xiàn)出與奧密克戎相似的免疫逃逸特性，而其在表達(dá)人類ACE2受體（hACE1）的小鼠中的行為更類似于德爾塔毒株。

研究團(tuán)隊認(rèn)為，這種重組變異體提供了一個獨特而自然的機(jī)會，可以更好地了解SARS-CoV-2中的基因型與表型之間的聯(lián)系。 

XD譜系的基因組和最初發(fā)現(xiàn)。

法國北部常規(guī)監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)XD重組變異體

COVID-19大流行發(fā)展至今，不斷關(guān)切變異體在“接力”引發(fā)每一波高潮。就在奧密克戎之前，德爾塔病毒在全世界范圍內(nèi)引起廣泛傳播。法國巴斯德研究所等團(tuán)隊的研究人員在論文中指出，當(dāng)兩種遺傳上不同的病毒共同感染細(xì)胞時，重組過程可能發(fā)生。

2022年初，在法國EMERGEN聯(lián)盟和歐洲為常規(guī)SARS-CoV-2基因組監(jiān)測的多個實驗室公開分享了2個序列，最初分別被Pangolin和Nextclade歸類為Delta AY.4和21J。對這些基因組的進(jìn)一步檢查顯示，僅在基因組的一部分中即存在BA.1譜系特征的大量特征突變，高度暗示了重組 。

該譜系被GISAID指定為分支GKA，然后Pango譜系指定其為XD，并于2022年3月17日被歐盟疾控中心（ECDC）歸類為監(jiān)測中的變異株。

該重組變異株的最早序列于1月3日在法國北部的常規(guī)監(jiān)測期間采樣獲得。截至3月18日，通過隨機(jī)抽樣和聚類調(diào)查，已在法國多個地區(qū)以及丹麥、荷蘭、比利時和德國檢測到XD譜系。所調(diào)查的大多數(shù)病例報告沒有旅行史，一例來自意大利的病例除外。研究認(rèn)為，這表明盡管廣泛但傳播較少。

他們進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查的數(shù)據(jù)來自1月3日至3月9日期間在法國發(fā)生的32例確診XD病例和6例SARS-CoV-2檢測呈陽性的疑似病例。作為比較，他們還使用了最近在法國使用相同方法對奧密克戎（BA.1）病例調(diào)查獲得的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

XD感染患者中位年齡為32.5歲，與奧密克戎病例（35歲）相似。不過，與奧密克戎病例（11.3%）相比，20歲以下的XD病例占25.7%。另外，只有2例XD病例報告了此前發(fā)生過SARS-CoV-2感染（5.6%），低于奧密克戎（14%）。沒有XD病例超過70歲，也沒有報告危險因素。只有6%的重組病例未接種疫苗，奧密克戎病例為27%。

這項研究中的法國所有XD病例都是有癥狀的，大多數(shù)報告的癥狀是頭痛（61.1%），虛弱/疲勞（58.3%），咳嗽（44.4%），發(fā)燒（38.9%）和肌痛（33.3%）。2例XD病例住院治療，其中1例原因不明，但時間少于24小時，沒有重癥監(jiān)護(hù)入院。

研究指出，目前報告的所有XD病毒都可能來自一個獨特的祖先。他們分離出每個親本譜系的代表性病毒，以及重組XD病毒，從而進(jìn)一步證明了重組基因型。他們提到，2021年12月27日在Ile-de-France采樣的AY.4病毒與XD變異體德爾塔樣區(qū)域具有100%的一致性，BA.1病毒與XD變異體的奧密克戎樣區(qū)域具有100%的一致性。

在感染小鼠中表現(xiàn)不同于奧密克戎 

與SARS-CoV-2原始毒株序列相比，奧密克戎的刺突蛋白上積累了廣泛的突變。由于XD刺突蛋白攜帶BA.1的大部分特征變化，包括整個受體結(jié)合域(RBD)，研究人員假設(shè)這一重組變異體可能具有相似的免疫逃逸特性。

XD重組和免疫逃逸。

通過測試病毒對疫苗接種者血清的敏感性發(fā)現(xiàn)，與原始病毒相比，研究觀察到血清對德爾塔的中和滴度僅小幅降低。相比之下，XD重組變異體和 BA.1在2劑疫苗后1個月或6個月的血清樣本中幾乎都沒有中和。在第三劑免疫后1個月，滴度都高得多，不過與原始病毒相比，它們對 BA.1和XD的中和效率仍然降低8倍至10 倍。

研究團(tuán)隊認(rèn)為，這些結(jié)果表明XD變異體顯示出與BA.1相似的免疫逃逸特性，并進(jìn)一步強(qiáng)化了刺突蛋白RBD表位在血清組中疫苗誘導(dǎo)的中和反應(yīng)中的主要作用。

值得關(guān)注的是，與德爾塔相比，奧密克戎BA.1與較低的嚴(yán)重疾病風(fēng)險相關(guān)。一致地，BA.1已被證明在嚙齒動物模型中引起減毒疾病，包括在人ACE2 轉(zhuǎn)基因 (K18-hACE2) 小鼠的高度敏感模型中。

研究團(tuán)隊對K18-hACE2 小鼠進(jìn)行攻毒試驗后發(fā)現(xiàn)，感染后3天 (dpi) 時，感染 BA.1或XD病毒的小鼠肺部病毒RNA水平相當(dāng)，比感染AY.4的動物低3.7倍。相比之下，XD 感染小鼠鼻甲中的病毒載量比 BA.1 感染動物高8.5倍，僅略低于AY.4感染小鼠。在測量傳染性滴度時注意到了類似的差異。

他們還在11天內(nèi)監(jiān)測了小鼠的體重減輕和疾病。與主要的德爾塔譜系一樣，AY.4分離株導(dǎo)致體重減輕的疾病在感染后3天時加速，7只小鼠中有6只在感染后7-9天時達(dá)到人道終點。BA.1感染則與體重?zé)o關(guān)。對于XD 病毒，研究人員在感染后5天內(nèi)的這一期間沒有觀察到體重減輕，但所有小鼠在第5天和第8天之間迅速惡化，并在第 9天死亡或不得不實施安樂死。

研究團(tuán)隊總結(jié)稱，總之，這些結(jié)果表明德爾塔-奧密克戎XD重組變異體在K18-hACE2小鼠中有著不同于奧密克戎BA.1的臨床特征。這進(jìn)一步表明，該模型中 BA.1 的減毒表型不能僅視為與刺突蛋白的變化有關(guān)，需要進(jìn)一步的實驗來確定小鼠感染XD后表型的基礎(chǔ)，并確定這與人類XD感染的關(guān)系。

XD（綠）與德爾塔AY.4（藍(lán)）、奧密克戎BA.1（黃）在K18-hACE2小鼠的表型差異。

研究團(tuán)隊還進(jìn)一步研究了XD病毒復(fù)制適應(yīng)性的潛在差異。他們以 1:1、1:9 或 9:1 的比例為K18-hACE2小鼠組接種了BA.1和XD病毒的混合物，并使用宏基因組測序來估計肺和鼻甲中病毒基因組在感染后3天時的比率。結(jié)果顯示，雖然BA.1在肺中始終勝過XD重組變異體體，但在鼻甲中觀察到相反的情況。

綜上所述，這些結(jié)果表明XD和BA.1在不同環(huán)境中各自呈現(xiàn)出復(fù)制優(yōu)勢。

研究團(tuán)隊強(qiáng)調(diào)，在 COVID-19 大流行期間觀察到的持續(xù)多樣化，以及關(guān)切變異株的出現(xiàn)等，可能會為重組提供進(jìn)一步的機(jī)會。持續(xù)的全球監(jiān)測和快速風(fēng)險評估，對于我們對SARS-CoV-2 循環(huán)的長期應(yīng)對和對其生物學(xué)的理解至關(guān)重要