2021年11月9日，南非首次從病例樣本中檢測到一種新冠病毒變異株。11月26日，世界衛(wèi)生組織（WHO）根據(jù)SARS-CoV-2病毒進(jìn)化技術(shù)咨詢小組的建議，將其定義為第五種“關(guān)切變異株”（VOC），取名希臘字母Omicron（奧密克戎）變異株。 

截至1月17日，118個(gè)國家提交了奧密克戎病毒基因組序列374314條，奧密克戎變異株已成為全球優(yōu)勢流行株。2021年11月27日，奧密克戎輸入中國香港；2021年12月9日，該變異株首次輸入中國內(nèi)地。自2022年1月8日之后，奧密克戎正式在天津、河南、深圳等地發(fā)生聚集性感染、跨省傳播。

“沒有想到病毒能夠變化這么大這么快，這一點(diǎn)也是出乎意料?！敝袊茖W(xué)院院士、上海市免疫治療創(chuàng)新研究院院長、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授董晨在接受澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者采訪時(shí)如是表示。

作為一名資深的免疫學(xué)專家，董晨重點(diǎn)探討免疫耐受和免疫應(yīng)答的分子調(diào)控機(jī)制, 以理解自身免疫和過敏疾病的發(fā)病機(jī)理, 并探索新型腫瘤免疫治療。2021年，國際學(xué)術(shù)期刊《自然·免疫學(xué)綜述》（Nature Reviews Immunology）回顧了過去20年免疫學(xué)領(lǐng)域的20項(xiàng)標(biāo)志性進(jìn)展，董晨的兩項(xiàng)成果入選其中。

在這場已蔓延超過2年的COVID-19大流行中，董晨在密切關(guān)注新冠病毒突變本身和免疫應(yīng)答之間的關(guān)系，以及新冠康復(fù)者和疫苗接種者對(duì)變異株免疫保護(hù)力的改變。

此次奧密克戎變異株的特殊之處在于，其在刺突蛋白出現(xiàn)了大量的基因突變點(diǎn)。實(shí)際上，作為RNA（核糖核酸）病毒中的一種，新冠病毒的易于突變?cè)诳茖W(xué)家們的準(zhǔn)備之中，“它自己在復(fù)制過程中的復(fù)制機(jī)器就沒有像人類基因復(fù)制那么準(zhǔn)確，這是RNA病毒的一種‘天性’。” 清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院和萬科公共衛(wèi)生與健康學(xué)院教授張林琦此前在接受澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者采訪時(shí)表示。 

BA.1/Omicron的分子圖譜。南非柳葉刀實(shí)驗(yàn)室等研究團(tuán)隊(duì)《自然》論文

頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）1月11日在線發(fā)表了由南非柳葉刀實(shí)驗(yàn)室、博茨瓦納-哈佛艾滋病研究所伙伴關(guān)系等49家科研機(jī)構(gòu)和單位的研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合完成的一項(xiàng)研究。該研究描述了新冠病毒變異株奧密克戎在南非被鑒定的經(jīng)過以及早期的快速傳播。研究團(tuán)隊(duì)正是首次報(bào)告發(fā)現(xiàn)奧密克戎的團(tuán)隊(duì)。

澎湃新聞（www.kxwhcb.com）此前報(bào)道，研究團(tuán)隊(duì)在論文中分析，奧密克戎變異株主支BA.1的獨(dú)特之處在于，其刺突蛋白上有30多個(gè)突變。15處發(fā)生在刺突蛋白受體結(jié)合域（RBD），其中5個(gè)(G339D、N440K、S477N、T478K、N501Y)已被單獨(dú)證明增強(qiáng)了和人血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（hACE2）的結(jié)合。7個(gè)RBD突變(K417N, G446S, E484A, Q493R, G496S, Q498R和N501Y)預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)RBD靶向中和抗體(NAbs)的4大類中至少3類的結(jié)合產(chǎn)生中度到強(qiáng)烈的影響。

研究病毒突變也是張林琦團(tuán)隊(duì)最重要的方向之一。張林琦在最新接受澎湃新聞?dòng)浾卟稍L時(shí)表示，“包括新冠病毒、艾滋病毒等，我們的研究目標(biāo)就是找到廣譜中和抗體?！痹谶^去的2年里，張林琦團(tuán)隊(duì)和其他團(tuán)隊(duì)合作，獲得了上千個(gè)抗體，在有“關(guān)切變異株”來襲時(shí)，他們需要進(jìn)行密切評(píng)估手里的“抗體儲(chǔ)備庫”是否仍然有效。

根據(jù)此前團(tuán)隊(duì)和國際上其他實(shí)驗(yàn)室發(fā)布數(shù)據(jù)，張林琦等人此前開發(fā)的羅米司韋單抗（BRII-198）并不受奧密克戎變異株所影響，保持了對(duì)奧密克戎變異株的中和活性。

然而，除中和抗體之外，張林琦也在關(guān)注著免疫系統(tǒng)中另一個(gè)重要的角色——T細(xì)胞。如果說B細(xì)胞產(chǎn)生的中和抗體是“巡邏兵”，時(shí)刻準(zhǔn)備清理病毒，那T細(xì)胞則被稱為“殺手細(xì)胞”，直接負(fù)責(zé)攻擊被病毒或其他病原體感染的細(xì)胞。

“奧密克戎出來以后，顯然它對(duì)抗體的逃逸是比較強(qiáng)的，現(xiàn)在全球獲批上市的幾個(gè)抗體藥物效果打了不同程度的折扣。但是已經(jīng)感染過的人或者接種過疫苗的人，他建立的免疫防御對(duì)奧密克戎有多大的保護(hù)？這個(gè)現(xiàn)在還沒有太多的報(bào)道，這個(gè)我們也想做一點(diǎn)相關(guān)的工作?！倍繌?qiáng)調(diào)，其中T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞免疫能力的評(píng)估當(dāng)下也變得更為重要。

張林琦表達(dá)了類似的觀點(diǎn)，“關(guān)于新冠病毒的特異性T細(xì)胞應(yīng)答的情況，其實(shí)從最近一段時(shí)間，以及在整個(gè)的研究過程中來看，確實(shí)在康復(fù)者和接種疫苗人中都能夠展現(xiàn)出比較強(qiáng)的T細(xì)胞反應(yīng)?！?/p>

然而，董晨和張林琦均提到，鑒于技術(shù)手段受限等客觀原因，在整個(gè)COVID-19大流行期間，科學(xué)界對(duì)T細(xì)胞免疫的研究不如中和抗體普遍。“很多問題還需要進(jìn)一步研究，但是無論如何，研究T淋巴細(xì)胞在感染過程中和免疫過程中的反應(yīng)程度，這一點(diǎn)是非常重要的?！睆埩昼鶑?qiáng)調(diào)。

免疫防御的另一臂：T細(xì)胞

人類對(duì)免疫系統(tǒng)的認(rèn)知來自于免疫學(xué)的發(fā)展。200多年前，英國醫(yī)生愛德華·詹納（Edward Jenner）從牛痘中制備活疫苗用于防治天花獲得成。這是運(yùn)用免疫干預(yù)手段控制烈性傳染病的典范，詹納也被公認(rèn)為免疫學(xué)之父。

發(fā)展至今，免疫學(xué)的概念已經(jīng)超越了單純抗感染的范疇，但這仍然是免疫系統(tǒng)擔(dān)負(fù)的最重要的功能。在應(yīng)對(duì)新冠病毒的過程中，B細(xì)胞顯然是“明星”。來源于骨髓中的造血干細(xì)胞、在骨髓中成熟、在體液免疫中產(chǎn)生抗體，B細(xì)胞起到了重要作用。值得一提的是，B細(xì)胞最早就是由董晨的博士生導(dǎo)師、2019年拉斯克獎(jiǎng)獲得者M(jìn)ax Cooper教授發(fā)現(xiàn)的。

當(dāng)遇到抗原時(shí)，一部分B細(xì)胞會(huì)分化成核比較大的漿細(xì)胞，漿細(xì)胞負(fù)責(zé)分泌抗體，直接清理病毒；而另一部分B細(xì)胞經(jīng)過抗原激活后成為記憶B細(xì)胞，當(dāng)再次遇到相同抗原時(shí)，記憶B細(xì)胞能迅速做出反應(yīng)，大量分化增殖。 

“一般來說，抗體水平會(huì)下降得比較快，但是實(shí)際上還有記憶B細(xì)胞，這方面截至目前也沒有得到充分的評(píng)估。”董晨談到，和T細(xì)胞一樣相對(duì)被“冷落”的，還有記憶B細(xì)胞，“但是記憶B細(xì)胞應(yīng)該存活的時(shí)間更長，而且有的可能不一定在外周血里面，存在于組織里面或者在淋巴結(jié)、脾臟這種器官里面，就不太容易評(píng)估。”

除了B細(xì)胞產(chǎn)生的體液免疫，對(duì)抗病毒時(shí)重要的另一臂是T細(xì)胞負(fù)責(zé)的細(xì)胞免疫。T細(xì)胞起源于骨髓，但在胸腺中成熟。在胸腺中，T細(xì)胞增殖并分化為輔助T細(xì)胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞或記憶T細(xì)胞。然后它們被送到外周組織、血液或淋巴系統(tǒng)中循環(huán)。

一旦遇到適當(dāng)?shù)目乖碳ぃo助T細(xì)胞會(huì)分泌被稱為細(xì)胞因子的化學(xué)信使，它刺激B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用則是控制免疫反應(yīng)；而細(xì)胞毒性T細(xì)胞，被各種細(xì)胞因子激活，結(jié)合并殺死感染細(xì)胞。

因此，總體來說，T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中扮演著多種角色。它既可以是“殺手細(xì)胞”，攻擊被病毒或其他病原體感染的細(xì)胞；也可以是“助手細(xì)胞”的角色，支持B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。

值得注意的是，與B細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別不用，T細(xì)胞不能識(shí)別完整的天然抗原分子，需要抗原提呈細(xì)胞先將抗原降解為肽段，并由MHC分子遞送到細(xì)胞表面才能識(shí)別。

香港科技大學(xué)、墨爾本大學(xué)等團(tuán)隊(duì)的研究人員于1月2日在《病毒學(xué)》（Viruses）雜志發(fā)表了一項(xiàng)研究，為了確定奧密克戎是否能逃脫T細(xì)胞的反應(yīng)，研究人員分析了1500個(gè)SARS-CoV-2表位。他們將在奧密克戎中發(fā)現(xiàn)的相關(guān)肽序列進(jìn)行了一系列計(jì)算機(jī)算法處理，這些算法能夠很好地預(yù)測某些肽是否能與特定的MHC分子結(jié)合。他們發(fā)現(xiàn)，只有一些肽可能已經(jīng)失去了與未突變時(shí)相同的MHC分子結(jié)合的能力。 

5種新冠關(guān)切變異株中S-特異性SARS-CoV-2 T細(xì)胞表位有突變和無突變的百分比。香港科技大學(xué)、墨爾本大學(xué)等團(tuán)隊(duì)《病毒學(xué)》論文

英國布萊頓和蘇塞克斯醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)主席Florian Kern教授在接受媒體采訪時(shí)表示，“這讓我們相信，對(duì)T細(xì)胞反應(yīng)至關(guān)重要的絕大多數(shù)多肽沒有受到奧密克戎中發(fā)現(xiàn)的突變的影響，它們?nèi)匀粫?huì)與MHC分子結(jié)合?！碑?dāng)然，這項(xiàng)研究的局限性在于，尚沒有生物學(xué)研究支持這些發(fā)現(xiàn)。

香港科技大學(xué)電子與計(jì)算機(jī)工程系的Ahmed Abdul Quadeer博士是這項(xiàng)研究的作者之一，他認(rèn)為新冠變異體躲避T細(xì)胞反應(yīng)可能相對(duì)困難?！斑@是因?yàn)?，中和抗體主要識(shí)別新冠病毒的刺突蛋白，而T細(xì)胞可以識(shí)別病毒的多個(gè)蛋白質(zhì)片段?！?/p>

康復(fù)患者和接種者體內(nèi)的細(xì)胞免疫

董晨提到，現(xiàn)在大家都發(fā)現(xiàn)，新冠康復(fù)者體內(nèi)是有T細(xì)胞免疫的，“那么T細(xì)胞根據(jù)功能主要分為兩類，一類表達(dá)細(xì)胞因子叫CD4＋ T細(xì)胞，還有一類叫CD8＋ T細(xì)胞。”發(fā)揮“殺手”功能的主要是CD8＋ T細(xì)胞。

“對(duì)于新冠來說，除了抗體以外，CD8＋ T細(xì)胞是很重要的，因?yàn)樗鼈冐?fù)責(zé)把感染的細(xì)胞消滅掉，而在細(xì)胞之外的病毒一般來說才由抗體來負(fù)責(zé)，把它中和掉，或者把它清除掉。”

早在2020年5月，董晨團(tuán)隊(duì)就和清華大學(xué)附屬垂楊柳醫(yī)院陳方團(tuán)隊(duì)和軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院秦成峰實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合，在頂級(jí)免疫學(xué)雜志Immunity正式發(fā)表題為“Detection of SARS-CoV-2-specific humoral and cellular immunity in COVID-19 convalescent individuals ”論文，報(bào)道了COVID-19康復(fù)患者的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)。

他們檢測了14名COVID-19康復(fù)患者，分析了體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)。研究結(jié)果提示，COVID-19感染在幾乎所有病人都伴隨著抗體產(chǎn)生, 抗體尤其是IgG能夠在至少出院后2周水平維持較高。

在細(xì)胞免疫方面，他們通過分析康復(fù)患者的PBMCs (外周血單個(gè)核細(xì)胞)，發(fā)現(xiàn)康復(fù)者血液中總體T細(xì)胞比例與未感染者沒有顯著差異，但是通過IFN-γ ELISpot（酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)實(shí)驗(yàn)）檢測到針對(duì)不同抗原的特異性T細(xì)胞與未感染者有顯著差異，其中S-RBD特異性T細(xì)胞分布最廣，N蛋白特異性T細(xì)胞量數(shù)量最高。此外，14位康復(fù)者的數(shù)據(jù)顯示，中和抗體水平與N蛋白特異性T細(xì)胞數(shù)量呈顯著正相關(guān)。

他們認(rèn)為，這項(xiàng)表明，COVID-19患者體內(nèi)特異性體液免疫和細(xì)胞免疫也許協(xié)同工作來有效清除病毒。這樣的工作也在全球范圍內(nèi)相繼得到類似驗(yàn)證。

董晨團(tuán)隊(duì)隨后還和北京地壇醫(yī)院曾輝團(tuán)隊(duì)和軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院秦成峰團(tuán)隊(duì)等合作，分析了COVID-19重癥患者外周血樣品。他們檢測了10份COVID-19重癥患者的血液樣本, 發(fā)現(xiàn)70%的患者產(chǎn)生了中和性抗體。然而，相對(duì)于健康人，重癥患者外周血中的NK和CD8＋ T細(xì)胞明顯減少，CD4＋ T細(xì)胞中IFNg表達(dá)降低。最值得注意的是，重癥患者外周血淋巴細(xì)胞不能針對(duì)SARS-CoV-2蛋白產(chǎn)生IFNg。

這項(xiàng)研究表明，COVID-19重癥患者細(xì)胞免疫反應(yīng)有著缺陷，這對(duì)于理解COVID-19的發(fā)病機(jī)制, 以及制備有效疫苗提供了重要的理論基礎(chǔ)?！皩?duì)于重癥患者來說，相比于抗體，T細(xì)胞免疫是有比較大的缺陷的，患者只能有限地去產(chǎn)生一些抗體反應(yīng)，這個(gè)可能是為什么患者沒有辦法把它完全清除掉的原因?！倍勘硎?。

2021年3月，廣州醫(yī)科大學(xué)呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室冉丕鑫團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國內(nèi)多家醫(yī)院和澳大利亞墨爾本大學(xué)團(tuán)隊(duì)在國際學(xué)術(shù)期刊《自然-通訊》（Nature Communications）上發(fā)表了一項(xiàng)研究，他們對(duì)不同人群檢測SARS-CoV-2 免疫T細(xì)胞的增殖和激活能力，結(jié)果表明感染者和密切接觸者都產(chǎn)生了特異性的T細(xì)胞免疫，特別是無癥狀患者也具有較高的SARS-CoV-2特異T細(xì)胞免疫水平。

董晨還補(bǔ)充提到一點(diǎn)，他們和其他課題組也發(fā)現(xiàn)，有一些康復(fù)者其實(shí)對(duì)新冠病毒沒有產(chǎn)生中和抗體，但是他有T細(xì)胞應(yīng)答，“所以至少在這一部分人中，他可能主要是依靠T細(xì)胞來清除病毒，而不是中和抗體?！彼麖?qiáng)調(diào)，由此可見，T細(xì)胞是非常重要的。

張林琦談到，從最近的一些已發(fā)表的文章，或者是尚未經(jīng)過同樣評(píng)議的預(yù)印本展示來看，確實(shí)在感染和免疫者身上可以觀察到很強(qiáng)的T細(xì)胞反應(yīng)，“不僅僅是針對(duì)于原始病毒的序列，針對(duì)新冠突變的，包括德爾塔和奧密克戎都有很強(qiáng)的反應(yīng)。所以毋庸置疑，T細(xì)胞在防止感染，以及降低或者說是延緩疾病進(jìn)展方面，起到了很重要的作用。”

抗體打了折扣，疫苗又如何評(píng)估？

奧密克戎在新冠病毒關(guān)鍵蛋白上的大量突變另外界擔(dān)憂，科學(xué)家們最先評(píng)估的是中和抗體和疫苗的有效性是否打折扣。

2021年12月23日，《自然》同時(shí)在線發(fā)表了5篇評(píng)估疫苗和抗體對(duì)新冠病毒奧密克戎變異株有效性的論文。其中，哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授何大一及其同事在其中一篇論文中提到，新冠疫苗和療法對(duì)奧密克戎的效果要差很多。

研究團(tuán)隊(duì)調(diào)查了4種主要的新冠肺炎疫苗——輝瑞-生物科技（Pfizer-BioNTech）疫苗、莫德納疫苗、強(qiáng)生疫苗以及阿斯利康疫苗——在來自54名參與者的樣本中對(duì)奧密克戎的中和活性，這54名參與者均接種了完整的兩劑疫苗（其中15名還接種了輝瑞-生物科技和莫德納的加強(qiáng)針）。在所有疫苗類型中均觀察到了抗奧密克戎有效性明顯下降的現(xiàn)象，包括在兩名曾經(jīng)感染過新冠病毒的參與者身上亦不例外。不過，在接種了輝瑞-生物科技或莫德納加強(qiáng)針的參與者的樣本中，其抗體中和率下降程度較小。

何大一等人還研究了19種針對(duì)奧密克戎變異刺突蛋白的單克隆抗體的中和活性。參與測試的單克隆抗體包括已獲臨床批準(zhǔn)的治療抗體，如REGN10987 (imdevimab)、 REGN10933 (casirivimab)、 COV2-2196 (tixagevimab)、 COV2-2130 (cilgavimab)、 LY-CoV555 (bamlanivimab)、CB6 (etesevimab)、Brii-196 (amubarvimab)、 Brii-198 (romlusevimab)以及S309 (sotrovimab)。結(jié)果顯示，19種單抗中有17種完全或部分失去了中和能力。只有romlusevimab和sotrovimab保留了其中和活性。

但南非柳葉刀實(shí)驗(yàn)室等團(tuán)隊(duì)的研究人員在上述《自然》的研究中提到，中和抗體只是疫苗和既往感染形成的免疫保護(hù)的一個(gè)組成部分，預(yù)計(jì)細(xì)胞免疫反應(yīng)受奧密克戎突變的影響較小。因此，疫苗接種仍然至關(guān)重要。

1月3日，美國貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心、美國哈佛和麻省理工拉貢醫(yī)學(xué)研究所研究團(tuán)隊(duì)在醫(yī)學(xué)預(yù)印本網(wǎng)站medRxiv上發(fā)表了一項(xiàng)研究。該研究也指出，高度突變的奧密克戎變異體已被證明可以逃避目前編碼新冠原始毒株刺突蛋白免疫原的疫苗引發(fā)的大量中和抗體應(yīng)答，導(dǎo)致突破性感染增加和疫苗效力降低。細(xì)胞免疫應(yīng)答，特別是CD8+ T細(xì)胞應(yīng)答，可能對(duì)預(yù)防嚴(yán)重的SARS-CoV-2疾病至關(guān)重要。

他們的研究表明，當(dāng)前的新冠疫苗誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫對(duì)奧密克戎變異體具有高度的交叉反應(yīng)性。接受強(qiáng)生Ad26.COV2.S或輝瑞B(yǎng)NT162b2疫苗接種的51名個(gè)體，顯示了持久的CD8+和CD4+ T細(xì)胞應(yīng)答，并對(duì)德爾塔和奧密克戎變異體表現(xiàn)出廣泛的交叉反應(yīng)，包括在中樞和效應(yīng)記憶細(xì)胞亞群中。奧密克戎特異性CD8+ T細(xì)胞應(yīng)答的中位數(shù)是新冠原始毒株特異性CD8+ T細(xì)胞應(yīng)答的82%-84%。

他們?cè)诳偨Y(jié)中指出，此前的臨床前研究表明，在恒河猴中，CD8+ T細(xì)胞有助于抵抗新冠新冠，特別是當(dāng)抗體反應(yīng)不佳時(shí)。在感染和接種疫苗后，也有報(bào)道稱CD8+和CD4+ T細(xì)胞有持久的反應(yīng)?？紤]到CD8+ T細(xì)胞在清除病毒感染中的作用，細(xì)胞免疫可能在很大程度上有助于預(yù)防嚴(yán)重疾病。

這項(xiàng)新研究特別強(qiáng)調(diào)，“這可能與奧密克戎尤其相關(guān)，該變異株逃逸了相當(dāng)一部分的抗體反應(yīng)。我們的數(shù)據(jù)表明，盡管減少了中和抗體反應(yīng)和增加了突破性感染，但目前的疫苗可能對(duì)由于奧密克戎變異株而導(dǎo)致的嚴(yán)重疾病仍然提供了大量保護(hù)。”

荷蘭鹿特丹伊拉斯姆斯醫(yī)學(xué)中心的臨床病毒學(xué)家Corine Geurts van Kessel在接受《自然》雜志采訪時(shí)表示，隨著更多變異體的出現(xiàn)，以及如果世界開始將關(guān)注焦點(diǎn)從感染的數(shù)量轉(zhuǎn)移到疾病的嚴(yán)重程度的話，T細(xì)胞可能也會(huì)得到更多的關(guān)注。她補(bǔ)充道，你對(duì)傳染性感興趣，那么抗體可能是更重要的檢測方法；然而，如果你對(duì)疾病的嚴(yán)重性感興趣，可能T細(xì)胞就變得更加重要。

美國西雅圖的生物技術(shù)公司Adaptive Biotechnologies的首席科學(xué)官兼聯(lián)合創(chuàng)始人Harlan Robins對(duì)《自然》雜志提起，上個(gè)月，輝瑞和BioNTech宣布，他們的新冠疫苗未能在2至5歲兒童中激發(fā)足夠的抗體反應(yīng)，“他們甚至沒有觀察T細(xì)胞的反應(yīng)。”他認(rèn)為，對(duì)抗體水平的過度關(guān)注有時(shí)會(huì)讓研究人員沮喪。Adaptive Biotechnologies公司專門開發(fā)研究T細(xì)胞的方法。

董晨堅(jiān)持一點(diǎn)，T細(xì)胞免疫和抗體最好是平衡的?！耙话銇碚f，康復(fù)者里面這兩者還是比較均衡的，體液免疫和細(xì)胞免疫都是同時(shí)發(fā)生，而且還有一定的相關(guān)性，所以還是配合得很好?！彼麄儓F(tuán)隊(duì)的研究目前看到，從康復(fù)患者的外周血中來看，至少在康復(fù)后有10個(gè)月里，仍能檢測到T細(xì)胞免疫的存在。

上述Adaptive Biotechnologies公司和斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)的研究人員2021年12月也在medRxiv上發(fā)表了一項(xiàng)研究。他們結(jié)合以往實(shí)驗(yàn)中確定的新冠疫苗的表位定位，以及從數(shù)千名接種疫苗或自然感染的個(gè)體中確定的T細(xì)胞受體(TCR)庫測序，評(píng)估奧密克戎變異體的細(xì)胞免疫應(yīng)答的影響。

研究發(fā)現(xiàn)，盡管20%的CD4+ T細(xì)胞表位可能受到影響，但據(jù)估計(jì)，CD4+ T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損失略高于30%，因?yàn)橐恍┦苡绊懙谋砦幌鄬?duì)更具免疫原性。對(duì)于CD8+ T細(xì)胞，他們估計(jì)損失約20%。再加上抗體的中和性預(yù)期大幅下降，新冠疫苗提供的整體保護(hù)可能受到不利影響。

但他們同時(shí)指出，從先前的變異分析來看，疫苗對(duì)抗癥狀性感染的有效性在很大程度上得到了維持，并且與T細(xì)胞反應(yīng)有很強(qiáng)的相關(guān)性，但與中和性抗體反應(yīng)并沒有那么強(qiáng)的相關(guān)性。“我們預(yù)計(jì)，SARS-CoV-2疫苗誘導(dǎo)的剩余的70%-80%的靶T細(xì)胞仍可降低奧密克戎感染的發(fā)病率和死亡率?！毖芯繄F(tuán)隊(duì)在論文中寫道，“新冠病毒似乎違反了疫苗效力主要由抗體中和決定的原則”。

研究團(tuán)隊(duì)還指出，通過體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)評(píng)估預(yù)測的新冠疫苗保護(hù)效果的差異，突顯了T細(xì)胞測試作為疫苗誘導(dǎo)免疫保護(hù)的可靠措施的重要性，特別是在存在可以逃逸免疫監(jiān)測的新變異體的情況下。他們強(qiáng)調(diào)，隨著新冠病毒的持續(xù)突變，還需要更多的研究來評(píng)估T細(xì)胞反應(yīng)的進(jìn)化預(yù)測價(jià)值。

技術(shù)手段仍需進(jìn)一步提高

董晨對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎?，圍繞新冠病毒誘導(dǎo)的特異性T細(xì)胞，有兩個(gè)重點(diǎn)問題值得深入探討。

第一個(gè)是病毒突變本身，“最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國疫苗接種總?cè)藬?shù)已經(jīng)超過12億人，所以現(xiàn)在我們的人群已經(jīng)跟2年前完全不一樣了，是有一些基礎(chǔ)免疫保護(hù)了，所以在這個(gè)基礎(chǔ)上可能會(huì)有越來越多的無癥狀感染者，然后選擇出來的病毒和沒有免疫過的人群選擇出來的突變株都有差異?！?/p>

第二點(diǎn)也尤為關(guān)鍵，就是要評(píng)估疫苗保護(hù)力夠不夠？如何去進(jìn)一步增強(qiáng)？“面對(duì)病毒的突變，無論是康復(fù)者還是接種過疫苗的人群，他的免疫力會(huì)不會(huì)有所變化？以及未來疫苗技術(shù)路線的選擇如何？”

董晨提醒道，“有突破性感染，是不是就意味著我們的疫苗不管用了？這仍然有待進(jìn)一步研究?！彼J(rèn)為，從理論上來講，滅活疫苗在應(yīng)對(duì)病毒突變時(shí)具有一定優(yōu)勢，“mRNA疫苗或者亞單位蛋白疫苗等，實(shí)際上都是按照原始毒株的序列研發(fā)的，它們對(duì)奧密克戎的保護(hù)是更差的。相比之下，因?yàn)闇缁钜呙缰械牟《镜鞍讛?shù)量比較多，所以它的免疫保護(hù)是比較廣譜的，雖然可能針對(duì)某一個(gè)蛋白或者某一個(gè)區(qū)域，它的保護(hù)力可能沒有mRNA疫苗和亞單位蛋白疫苗那么強(qiáng)?！?/p>

Quadeer博士也談到類似的一點(diǎn)，根據(jù)新冠病毒疫苗的成分，各種應(yīng)對(duì)方式之間會(huì)存在明顯的差異?！皩?duì)于以刺突蛋白為靶標(biāo)的疫苗，T細(xì)胞反應(yīng)已被證明可以識(shí)別刺突蛋白的多個(gè)表位。對(duì)于全病毒滅活疫苗，盡管相關(guān)文獻(xiàn)相對(duì)較少，但T細(xì)胞反應(yīng)已被證明除針對(duì)刺突蛋白外，還針對(duì)其他結(jié)構(gòu)蛋白，如核衣殼和膜蛋白。”

然而，大規(guī)模研究T細(xì)胞反應(yīng)并不容易。“相比在新冠研究過程中中和抗體的評(píng)估來說，T細(xì)胞免疫應(yīng)答研究比較少，就是因?yàn)樗枰哔|(zhì)量的大量的T淋巴細(xì)胞，特別是PBMCs采集好之后，需要特定的條件以活細(xì)胞形式儲(chǔ)存好，然后才能拿出來進(jìn)行評(píng)估，要求比較高?！睆埩昼忉專@僅是第一點(diǎn)。

第二大難點(diǎn)在于，研究人員在評(píng)估T細(xì)胞的時(shí)候，需要很相對(duì)昂貴的試劑，包括新冠病毒蛋白的肽段等。一般來說，對(duì)于免疫原性的評(píng)估從體液免疫和細(xì)胞免疫兩個(gè)方面來進(jìn)行，體液免疫評(píng)估主要通過ELISA方法檢測新冠特異性抗體含量和抗體中和試驗(yàn)檢測中和抗體滴度等；細(xì)胞免疫評(píng)估主要通過ELISPOT技術(shù)（酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)實(shí)驗(yàn)）檢測T細(xì)胞分泌IFNg的細(xì)胞頻率以及通過流式技術(shù)檢測胞內(nèi)細(xì)胞因子量等?！岸喾N因素導(dǎo)致了T淋巴細(xì)胞的研究相對(duì)比較少，另外由于使用的試劑、儀器、方法不一樣，所以各實(shí)驗(yàn)室之間得出來的數(shù)據(jù)差別也會(huì)比較大?！睆埩昼硎?。

董晨將之總結(jié)為技術(shù)手段的復(fù)雜性?！耙话愕膶?shí)驗(yàn)室還是很難做，所以我以前也呼吁過，對(duì)于不管是疫苗還是感染引起的T細(xì)胞免疫應(yīng)答，最好能夠有類似于試劑盒這種方法，盡管不是馬上能夠做出來，但是需要研發(fā)這方面的檢測手段，能夠更靈敏更更簡便?！?/p>

上述Adaptive Biotechnologies公司的創(chuàng)始人Harlan Robins同樣認(rèn)為，新的、更簡單的T細(xì)胞研究方法可能會(huì)使這種方法在未來更加可行。

此前的2021年1月6日，上述Adaptive Biotechnologies公司就在medRxiv 發(fā)表了一項(xiàng)研究，他們開發(fā)了一種高通量、可擴(kuò)展的檢測SARS-CoV-2細(xì)胞免疫反應(yīng)的方法TDetect? COVID，增強(qiáng)了這種方法的有效性。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，血清學(xué)(抗體)檢測是評(píng)估新冠病毒感染或暴露、疾病流行和發(fā)病率以及免疫保護(hù)的主要方式，但其性能仍有很多限制，包括在患者無癥狀或輕微的感染患者中抗體滴度較低，甚至檢測不到。他們同時(shí)指出，血清學(xué)檢測可能不能反映個(gè)體原有免疫的真實(shí)程度，因?yàn)樵?0%-50%此前認(rèn)為沒有接觸過新冠病毒的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞反應(yīng)。

Adaptive Biotechnologies公司發(fā)表在medRxiv 上的一項(xiàng)研究

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，對(duì)非常少量的抗原敏感、僅與特定抗原結(jié)合、通過克隆自然擴(kuò)增、全身性、持久性等生物學(xué)特性，使得T細(xì)胞免疫反應(yīng)能成為識(shí)別和追蹤疾病暴露的理想目標(biāo)。 

值得注意的是，盡管T細(xì)胞免疫保護(hù)仍然能給予我們信心，但世衛(wèi)組織在1月11日的一份聲明中提到，雖然奧密克戎變異株正在全球范圍內(nèi)迅速傳播，但預(yù)計(jì)SARS-CoV-2的變異將會(huì)持續(xù)，且奧密克戎不太可能成為最后的“關(guān)切變異株”。

聲明指出，目前新冠疫苗的重點(diǎn)仍然是降低嚴(yán)重疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)，以及保護(hù)公共衛(wèi)生系統(tǒng)。但同時(shí)提醒，重復(fù)加強(qiáng)接種原有成分疫苗的接種策略是不正確的，當(dāng)前新冠疫苗的成分仍需要持續(xù)更新。

世衛(wèi)組織官網(wǎng)

張林琦也對(duì)澎湃新聞?dòng)浾咛岬剑半m然T細(xì)胞確實(shí)有很重要的活性，就像我們的抗體，它也有很好的廣譜活性，但是免疫逃逸也是一個(gè)非常現(xiàn)實(shí)，或者說是已經(jīng)被證實(shí)到的真實(shí)的情況?！?/p>

在新冠病毒席卷之前，張林琦長期研究另一個(gè)至今無解的病毒——艾滋病毒。這種病毒面對(duì)T細(xì)胞時(shí)展現(xiàn)出強(qiáng)大的逃逸能力，這讓他對(duì)病毒的突變尤為謹(jǐn)慎。