2021年11月9日，南非首次從病例樣本中檢測到一種新冠病毒變異株。11月26日，世界衛(wèi)生組織（WHO）根據(jù)SARS-CoV-2病毒進化技術(shù)咨詢小組的建議，將其定義為第五種“關(guān)切變異株”（VOC），取名希臘字母Omicron（奧密克戎）變異株。 

截至1月17日，118個國家提交了奧密克戎病毒基因組序列374314條，奧密克戎變異株已成為全球優(yōu)勢流行株。2021年11月27日，奧密克戎輸入中國香港；2021年12月9日，該變異株首次輸入中國內(nèi)地。自2022年1月8日之后，奧密克戎正式在天津、河南、深圳等地發(fā)生聚集性感染、跨省傳播。

“沒有想到病毒能夠變化這么大這么快，這一點也是出乎意料?！敝袊茖W(xué)院院士、上海市免疫治療創(chuàng)新研究院院長、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授董晨在接受澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者采訪時如是表示。

作為一名資深的免疫學(xué)專家，董晨重點探討免疫耐受和免疫應(yīng)答的分子調(diào)控機制, 以理解自身免疫和過敏疾病的發(fā)病機理, 并探索新型腫瘤免疫治療。2021年，國際學(xué)術(shù)期刊《自然·免疫學(xué)綜述》（Nature Reviews Immunology）回顧了過去20年免疫學(xué)領(lǐng)域的20項標志性進展，董晨的兩項成果入選其中。

在這場已蔓延超過2年的COVID-19大流行中，董晨在密切關(guān)注新冠病毒突變本身和免疫應(yīng)答之間的關(guān)系，以及新冠康復(fù)者和疫苗接種者對變異株免疫保護力的改變。

此次奧密克戎變異株的特殊之處在于，其在刺突蛋白出現(xiàn)了大量的基因突變點。實際上，作為RNA（核糖核酸）病毒中的一種，新冠病毒的易于突變在科學(xué)家們的準備之中，“它自己在復(fù)制過程中的復(fù)制機器就沒有像人類基因復(fù)制那么準確，這是RNA病毒的一種‘天性’?！?清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院和萬科公共衛(wèi)生與健康學(xué)院教授張林琦此前在接受澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者采訪時表示。 

BA.1/Omicron的分子圖譜。南非柳葉刀實驗室等研究團隊《自然》論文

頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）1月11日在線發(fā)表了由南非柳葉刀實驗室、博茨瓦納-哈佛艾滋病研究所伙伴關(guān)系等49家科研機構(gòu)和單位的研究團隊聯(lián)合完成的一項研究。該研究描述了新冠病毒變異株奧密克戎在南非被鑒定的經(jīng)過以及早期的快速傳播。研究團隊正是首次報告發(fā)現(xiàn)奧密克戎的團隊。

澎湃新聞（www.kxwhcb.com）此前報道，研究團隊在論文中分析，奧密克戎變異株主支BA.1的獨特之處在于，其刺突蛋白上有30多個突變。15處發(fā)生在刺突蛋白受體結(jié)合域（RBD），其中5個(G339D、N440K、S477N、T478K、N501Y)已被單獨證明增強了和人血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（hACE2）的結(jié)合。7個RBD突變(K417N, G446S, E484A, Q493R, G496S, Q498R和N501Y)預(yù)計會對RBD靶向中和抗體(NAbs)的4大類中至少3類的結(jié)合產(chǎn)生中度到強烈的影響。

研究病毒突變也是張林琦團隊最重要的方向之一。張林琦在最新接受澎湃新聞記者采訪時表示，“包括新冠病毒、艾滋病毒等，我們的研究目標就是找到廣譜中和抗體。”在過去的2年里，張林琦團隊和其他團隊合作，獲得了上千個抗體，在有“關(guān)切變異株”來襲時，他們需要進行密切評估手里的“抗體儲備庫”是否仍然有效。

根據(jù)此前團隊和國際上其他實驗室發(fā)布數(shù)據(jù)，張林琦等人此前開發(fā)的羅米司韋單抗（BRII-198）并不受奧密克戎變異株所影響，保持了對奧密克戎變異株的中和活性。

然而，除中和抗體之外，張林琦也在關(guān)注著免疫系統(tǒng)中另一個重要的角色——T細胞。如果說B細胞產(chǎn)生的中和抗體是“巡邏兵”，時刻準備清理病毒，那T細胞則被稱為“殺手細胞”，直接負責(zé)攻擊被病毒或其他病原體感染的細胞。

“奧密克戎出來以后，顯然它對抗體的逃逸是比較強的，現(xiàn)在全球獲批上市的幾個抗體藥物效果打了不同程度的折扣。但是已經(jīng)感染過的人或者接種過疫苗的人，他建立的免疫防御對奧密克戎有多大的保護？這個現(xiàn)在還沒有太多的報道，這個我們也想做一點相關(guān)的工作?！倍繌娬{(diào)，其中T細胞產(chǎn)生的細胞免疫能力的評估當下也變得更為重要。

張林琦表達了類似的觀點，“關(guān)于新冠病毒的特異性T細胞應(yīng)答的情況，其實從最近一段時間，以及在整個的研究過程中來看，確實在康復(fù)者和接種疫苗人中都能夠展現(xiàn)出比較強的T細胞反應(yīng)?！?/p>

然而，董晨和張林琦均提到，鑒于技術(shù)手段受限等客觀原因，在整個COVID-19大流行期間，科學(xué)界對T細胞免疫的研究不如中和抗體普遍?！昂芏鄦栴}還需要進一步研究，但是無論如何，研究T淋巴細胞在感染過程中和免疫過程中的反應(yīng)程度，這一點是非常重要的。”張林琦強調(diào)。

免疫防御的另一臂：T細胞

人類對免疫系統(tǒng)的認知來自于免疫學(xué)的發(fā)展。200多年前，英國醫(yī)生愛德華·詹納（Edward Jenner）從牛痘中制備活疫苗用于防治天花獲得成。這是運用免疫干預(yù)手段控制烈性傳染病的典范，詹納也被公認為免疫學(xué)之父。

發(fā)展至今，免疫學(xué)的概念已經(jīng)超越了單純抗感染的范疇，但這仍然是免疫系統(tǒng)擔(dān)負的最重要的功能。在應(yīng)對新冠病毒的過程中，B細胞顯然是“明星”。來源于骨髓中的造血干細胞、在骨髓中成熟、在體液免疫中產(chǎn)生抗體，B細胞起到了重要作用。值得一提的是，B細胞最早就是由董晨的博士生導(dǎo)師、2019年拉斯克獎獲得者Max Cooper教授發(fā)現(xiàn)的。

當遇到抗原時，一部分B細胞會分化成核比較大的漿細胞，漿細胞負責(zé)分泌抗體，直接清理病毒；而另一部分B細胞經(jīng)過抗原激活后成為記憶B細胞，當再次遇到相同抗原時，記憶B細胞能迅速做出反應(yīng)，大量分化增殖。 

“一般來說，抗體水平會下降得比較快，但是實際上還有記憶B細胞，這方面截至目前也沒有得到充分的評估?！倍空劦?，和T細胞一樣相對被“冷落”的，還有記憶B細胞，“但是記憶B細胞應(yīng)該存活的時間更長，而且有的可能不一定在外周血里面，存在于組織里面或者在淋巴結(jié)、脾臟這種器官里面，就不太容易評估?！?/p>

除了B細胞產(chǎn)生的體液免疫，對抗病毒時重要的另一臂是T細胞負責(zé)的細胞免疫。T細胞起源于骨髓，但在胸腺中成熟。在胸腺中，T細胞增殖并分化為輔助T細胞、調(diào)節(jié)T細胞、細胞毒性T細胞或記憶T細胞。然后它們被送到外周組織、血液或淋巴系統(tǒng)中循環(huán)。

一旦遇到適當?shù)目乖碳?，輔助T細胞會分泌被稱為細胞因子的化學(xué)信使，它刺激B細胞分化為漿細胞；調(diào)節(jié)性T細胞的作用則是控制免疫反應(yīng)；而細胞毒性T細胞，被各種細胞因子激活，結(jié)合并殺死感染細胞。

因此，總體來說，T細胞在免疫系統(tǒng)中扮演著多種角色。它既可以是“殺手細胞”，攻擊被病毒或其他病原體感染的細胞；也可以是“助手細胞”的角色，支持B細胞產(chǎn)生抗體。

值得注意的是，與B細胞對抗原的識別不用，T細胞不能識別完整的天然抗原分子，需要抗原提呈細胞先將抗原降解為肽段，并由MHC分子遞送到細胞表面才能識別。

香港科技大學(xué)、墨爾本大學(xué)等團隊的研究人員于1月2日在《病毒學(xué)》（Viruses）雜志發(fā)表了一項研究，為了確定奧密克戎是否能逃脫T細胞的反應(yīng)，研究人員分析了1500個SARS-CoV-2表位。他們將在奧密克戎中發(fā)現(xiàn)的相關(guān)肽序列進行了一系列計算機算法處理，這些算法能夠很好地預(yù)測某些肽是否能與特定的MHC分子結(jié)合。他們發(fā)現(xiàn)，只有一些肽可能已經(jīng)失去了與未突變時相同的MHC分子結(jié)合的能力。 

5種新冠關(guān)切變異株中S-特異性SARS-CoV-2 T細胞表位有突變和無突變的百分比。香港科技大學(xué)、墨爾本大學(xué)等團隊《病毒學(xué)》論文

英國布萊頓和蘇塞克斯醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)主席Florian Kern教授在接受媒體采訪時表示，“這讓我們相信，對T細胞反應(yīng)至關(guān)重要的絕大多數(shù)多肽沒有受到奧密克戎中發(fā)現(xiàn)的突變的影響，它們?nèi)匀粫cMHC分子結(jié)合?！碑斎?，這項研究的局限性在于，尚沒有生物學(xué)研究支持這些發(fā)現(xiàn)。

香港科技大學(xué)電子與計算機工程系的Ahmed Abdul Quadeer博士是這項研究的作者之一，他認為新冠變異體躲避T細胞反應(yīng)可能相對困難?！斑@是因為，中和抗體主要識別新冠病毒的刺突蛋白，而T細胞可以識別病毒的多個蛋白質(zhì)片段?！?/p>

康復(fù)患者和接種者體內(nèi)的細胞免疫

董晨提到，現(xiàn)在大家都發(fā)現(xiàn)，新冠康復(fù)者體內(nèi)是有T細胞免疫的，“那么T細胞根據(jù)功能主要分為兩類，一類表達細胞因子叫CD4＋ T細胞，還有一類叫CD8＋ T細胞。”發(fā)揮“殺手”功能的主要是CD8＋ T細胞。

“對于新冠來說，除了抗體以外，CD8＋ T細胞是很重要的，因為它們負責(zé)把感染的細胞消滅掉，而在細胞之外的病毒一般來說才由抗體來負責(zé)，把它中和掉，或者把它清除掉?！?/p>

早在2020年5月，董晨團隊就和清華大學(xué)附屬垂楊柳醫(yī)院陳方團隊和軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院秦成峰實驗室聯(lián)合，在頂級免疫學(xué)雜志Immunity正式發(fā)表題為“Detection of SARS-CoV-2-specific humoral and cellular immunity in COVID-19 convalescent individuals ”論文，報道了COVID-19康復(fù)患者的體液和細胞免疫反應(yīng)。

他們檢測了14名COVID-19康復(fù)患者，分析了體液和細胞免疫反應(yīng)。研究結(jié)果提示，COVID-19感染在幾乎所有病人都伴隨著抗體產(chǎn)生, 抗體尤其是IgG能夠在至少出院后2周水平維持較高。

在細胞免疫方面，他們通過分析康復(fù)患者的PBMCs (外周血單個核細胞)，發(fā)現(xiàn)康復(fù)者血液中總體T細胞比例與未感染者沒有顯著差異，但是通過IFN-γ ELISpot（酶聯(lián)免疫斑點實驗）檢測到針對不同抗原的特異性T細胞與未感染者有顯著差異，其中S-RBD特異性T細胞分布最廣，N蛋白特異性T細胞量數(shù)量最高。此外，14位康復(fù)者的數(shù)據(jù)顯示，中和抗體水平與N蛋白特異性T細胞數(shù)量呈顯著正相關(guān)。

他們認為，這項表明，COVID-19患者體內(nèi)特異性體液免疫和細胞免疫也許協(xié)同工作來有效清除病毒。這樣的工作也在全球范圍內(nèi)相繼得到類似驗證。

董晨團隊隨后還和北京地壇醫(yī)院曾輝團隊和軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院秦成峰團隊等合作，分析了COVID-19重癥患者外周血樣品。他們檢測了10份COVID-19重癥患者的血液樣本, 發(fā)現(xiàn)70%的患者產(chǎn)生了中和性抗體。然而，相對于健康人，重癥患者外周血中的NK和CD8＋ T細胞明顯減少，CD4＋ T細胞中IFNg表達降低。最值得注意的是，重癥患者外周血淋巴細胞不能針對SARS-CoV-2蛋白產(chǎn)生IFNg。

這項研究表明，COVID-19重癥患者細胞免疫反應(yīng)有著缺陷，這對于理解COVID-19的發(fā)病機制, 以及制備有效疫苗提供了重要的理論基礎(chǔ)?！皩τ谥匕Y患者來說，相比于抗體，T細胞免疫是有比較大的缺陷的，患者只能有限地去產(chǎn)生一些抗體反應(yīng)，這個可能是為什么患者沒有辦法把它完全清除掉的原因?！倍勘硎尽?/p>

2021年3月，廣州醫(yī)科大學(xué)呼吸疾病國家重點實驗室冉丕鑫團隊聯(lián)合國內(nèi)多家醫(yī)院和澳大利亞墨爾本大學(xué)團隊在國際學(xué)術(shù)期刊《自然-通訊》（Nature Communications）上發(fā)表了一項研究，他們對不同人群檢測SARS-CoV-2 免疫T細胞的增殖和激活能力，結(jié)果表明感染者和密切接觸者都產(chǎn)生了特異性的T細胞免疫，特別是無癥狀患者也具有較高的SARS-CoV-2特異T細胞免疫水平。

董晨還補充提到一點，他們和其他課題組也發(fā)現(xiàn)，有一些康復(fù)者其實對新冠病毒沒有產(chǎn)生中和抗體，但是他有T細胞應(yīng)答，“所以至少在這一部分人中，他可能主要是依靠T細胞來清除病毒，而不是中和抗體?！彼麖娬{(diào)，由此可見，T細胞是非常重要的。

張林琦談到，從最近的一些已發(fā)表的文章，或者是尚未經(jīng)過同樣評議的預(yù)印本展示來看，確實在感染和免疫者身上可以觀察到很強的T細胞反應(yīng)，“不僅僅是針對于原始病毒的序列，針對新冠突變的，包括德爾塔和奧密克戎都有很強的反應(yīng)。所以毋庸置疑，T細胞在防止感染，以及降低或者說是延緩疾病進展方面，起到了很重要的作用?！?/p>

抗體打了折扣，疫苗又如何評估？

奧密克戎在新冠病毒關(guān)鍵蛋白上的大量突變另外界擔(dān)憂，科學(xué)家們最先評估的是中和抗體和疫苗的有效性是否打折扣。

2021年12月23日，《自然》同時在線發(fā)表了5篇評估疫苗和抗體對新冠病毒奧密克戎變異株有效性的論文。其中，哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授何大一及其同事在其中一篇論文中提到，新冠疫苗和療法對奧密克戎的效果要差很多。

研究團隊調(diào)查了4種主要的新冠肺炎疫苗——輝瑞-生物科技（Pfizer-BioNTech）疫苗、莫德納疫苗、強生疫苗以及阿斯利康疫苗——在來自54名參與者的樣本中對奧密克戎的中和活性，這54名參與者均接種了完整的兩劑疫苗（其中15名還接種了輝瑞-生物科技和莫德納的加強針）。在所有疫苗類型中均觀察到了抗奧密克戎有效性明顯下降的現(xiàn)象，包括在兩名曾經(jīng)感染過新冠病毒的參與者身上亦不例外。不過，在接種了輝瑞-生物科技或莫德納加強針的參與者的樣本中，其抗體中和率下降程度較小。

何大一等人還研究了19種針對奧密克戎變異刺突蛋白的單克隆抗體的中和活性。參與測試的單克隆抗體包括已獲臨床批準的治療抗體，如REGN10987 (imdevimab)、 REGN10933 (casirivimab)、 COV2-2196 (tixagevimab)、 COV2-2130 (cilgavimab)、 LY-CoV555 (bamlanivimab)、CB6 (etesevimab)、Brii-196 (amubarvimab)、 Brii-198 (romlusevimab)以及S309 (sotrovimab)。結(jié)果顯示，19種單抗中有17種完全或部分失去了中和能力。只有romlusevimab和sotrovimab保留了其中和活性。

但南非柳葉刀實驗室等團隊的研究人員在上述《自然》的研究中提到，中和抗體只是疫苗和既往感染形成的免疫保護的一個組成部分，預(yù)計細胞免疫反應(yīng)受奧密克戎突變的影響較小。因此，疫苗接種仍然至關(guān)重要。

1月3日，美國貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心、美國哈佛和麻省理工拉貢醫(yī)學(xué)研究所研究團隊在醫(yī)學(xué)預(yù)印本網(wǎng)站medRxiv上發(fā)表了一項研究。該研究也指出，高度突變的奧密克戎變異體已被證明可以逃避目前編碼新冠原始毒株刺突蛋白免疫原的疫苗引發(fā)的大量中和抗體應(yīng)答，導(dǎo)致突破性感染增加和疫苗效力降低。細胞免疫應(yīng)答，特別是CD8+ T細胞應(yīng)答，可能對預(yù)防嚴重的SARS-CoV-2疾病至關(guān)重要。

他們的研究表明，當前的新冠疫苗誘導(dǎo)的細胞免疫對奧密克戎變異體具有高度的交叉反應(yīng)性。接受強生Ad26.COV2.S或輝瑞B(yǎng)NT162b2疫苗接種的51名個體，顯示了持久的CD8+和CD4+ T細胞應(yīng)答，并對德爾塔和奧密克戎變異體表現(xiàn)出廣泛的交叉反應(yīng)，包括在中樞和效應(yīng)記憶細胞亞群中。奧密克戎特異性CD8+ T細胞應(yīng)答的中位數(shù)是新冠原始毒株特異性CD8+ T細胞應(yīng)答的82%-84%。

他們在總結(jié)中指出，此前的臨床前研究表明，在恒河猴中，CD8+ T細胞有助于抵抗新冠新冠，特別是當抗體反應(yīng)不佳時。在感染和接種疫苗后，也有報道稱CD8+和CD4+ T細胞有持久的反應(yīng)?？紤]到CD8+ T細胞在清除病毒感染中的作用，細胞免疫可能在很大程度上有助于預(yù)防嚴重疾病。

這項新研究特別強調(diào)，“這可能與奧密克戎尤其相關(guān)，該變異株逃逸了相當一部分的抗體反應(yīng)。我們的數(shù)據(jù)表明，盡管減少了中和抗體反應(yīng)和增加了突破性感染，但目前的疫苗可能對由于奧密克戎變異株而導(dǎo)致的嚴重疾病仍然提供了大量保護?！?/p>

荷蘭鹿特丹伊拉斯姆斯醫(yī)學(xué)中心的臨床病毒學(xué)家Corine Geurts van Kessel在接受《自然》雜志采訪時表示，隨著更多變異體的出現(xiàn)，以及如果世界開始將關(guān)注焦點從感染的數(shù)量轉(zhuǎn)移到疾病的嚴重程度的話，T細胞可能也會得到更多的關(guān)注。她補充道，你對傳染性感興趣，那么抗體可能是更重要的檢測方法；然而，如果你對疾病的嚴重性感興趣，可能T細胞就變得更加重要。

美國西雅圖的生物技術(shù)公司Adaptive Biotechnologies的首席科學(xué)官兼聯(lián)合創(chuàng)始人Harlan Robins對《自然》雜志提起，上個月，輝瑞和BioNTech宣布，他們的新冠疫苗未能在2至5歲兒童中激發(fā)足夠的抗體反應(yīng)，“他們甚至沒有觀察T細胞的反應(yīng)。”他認為，對抗體水平的過度關(guān)注有時會讓研究人員沮喪。Adaptive Biotechnologies公司專門開發(fā)研究T細胞的方法。

董晨堅持一點，T細胞免疫和抗體最好是平衡的?！耙话銇碚f，康復(fù)者里面這兩者還是比較均衡的，體液免疫和細胞免疫都是同時發(fā)生，而且還有一定的相關(guān)性，所以還是配合得很好?！彼麄儓F隊的研究目前看到，從康復(fù)患者的外周血中來看，至少在康復(fù)后有10個月里，仍能檢測到T細胞免疫的存在。

上述Adaptive Biotechnologies公司和斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院團隊的研究人員2021年12月也在medRxiv上發(fā)表了一項研究。他們結(jié)合以往實驗中確定的新冠疫苗的表位定位，以及從數(shù)千名接種疫苗或自然感染的個體中確定的T細胞受體(TCR)庫測序，評估奧密克戎變異體的細胞免疫應(yīng)答的影響。

研究發(fā)現(xiàn)，盡管20%的CD4+ T細胞表位可能受到影響，但據(jù)估計，CD4+ T細胞介導(dǎo)的免疫損失略高于30%，因為一些受影響的表位相對更具免疫原性。對于CD8+ T細胞，他們估計損失約20%。再加上抗體的中和性預(yù)期大幅下降，新冠疫苗提供的整體保護可能受到不利影響。

但他們同時指出，從先前的變異分析來看，疫苗對抗癥狀性感染的有效性在很大程度上得到了維持，并且與T細胞反應(yīng)有很強的相關(guān)性，但與中和性抗體反應(yīng)并沒有那么強的相關(guān)性?！拔覀冾A(yù)計，SARS-CoV-2疫苗誘導(dǎo)的剩余的70%-80%的靶T細胞仍可降低奧密克戎感染的發(fā)病率和死亡率?！毖芯繄F隊在論文中寫道，“新冠病毒似乎違反了疫苗效力主要由抗體中和決定的原則”。

研究團隊還指出，通過體液免疫和細胞免疫反應(yīng)評估預(yù)測的新冠疫苗保護效果的差異，突顯了T細胞測試作為疫苗誘導(dǎo)免疫保護的可靠措施的重要性，特別是在存在可以逃逸免疫監(jiān)測的新變異體的情況下。他們強調(diào)，隨著新冠病毒的持續(xù)突變，還需要更多的研究來評估T細胞反應(yīng)的進化預(yù)測價值。

技術(shù)手段仍需進一步提高

董晨對澎湃新聞記者表示，圍繞新冠病毒誘導(dǎo)的特異性T細胞，有兩個重點問題值得深入探討。

第一個是病毒突變本身，“最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，中國疫苗接種總?cè)藬?shù)已經(jīng)超過12億人，所以現(xiàn)在我們的人群已經(jīng)跟2年前完全不一樣了，是有一些基礎(chǔ)免疫保護了，所以在這個基礎(chǔ)上可能會有越來越多的無癥狀感染者，然后選擇出來的病毒和沒有免疫過的人群選擇出來的突變株都有差異。”

第二點也尤為關(guān)鍵，就是要評估疫苗保護力夠不夠？如何去進一步增強？“面對病毒的突變，無論是康復(fù)者還是接種過疫苗的人群，他的免疫力會不會有所變化？以及未來疫苗技術(shù)路線的選擇如何？”

董晨提醒道，“有突破性感染，是不是就意味著我們的疫苗不管用了？這仍然有待進一步研究?！彼J為，從理論上來講，滅活疫苗在應(yīng)對病毒突變時具有一定優(yōu)勢，“mRNA疫苗或者亞單位蛋白疫苗等，實際上都是按照原始毒株的序列研發(fā)的，它們對奧密克戎的保護是更差的。相比之下，因為滅活疫苗中的病毒蛋白數(shù)量比較多，所以它的免疫保護是比較廣譜的，雖然可能針對某一個蛋白或者某一個區(qū)域，它的保護力可能沒有mRNA疫苗和亞單位蛋白疫苗那么強。”

Quadeer博士也談到類似的一點，根據(jù)新冠病毒疫苗的成分，各種應(yīng)對方式之間會存在明顯的差異。“對于以刺突蛋白為靶標的疫苗，T細胞反應(yīng)已被證明可以識別刺突蛋白的多個表位。對于全病毒滅活疫苗，盡管相關(guān)文獻相對較少，但T細胞反應(yīng)已被證明除針對刺突蛋白外，還針對其他結(jié)構(gòu)蛋白，如核衣殼和膜蛋白。”

然而，大規(guī)模研究T細胞反應(yīng)并不容易?！跋啾仍谛鹿谘芯窟^程中中和抗體的評估來說，T細胞免疫應(yīng)答研究比較少，就是因為它需要高質(zhì)量的大量的T淋巴細胞，特別是PBMCs采集好之后，需要特定的條件以活細胞形式儲存好，然后才能拿出來進行評估，要求比較高?！睆埩昼忉?，這僅是第一點。

第二大難點在于，研究人員在評估T細胞的時候，需要很相對昂貴的試劑，包括新冠病毒蛋白的肽段等。一般來說，對于免疫原性的評估從體液免疫和細胞免疫兩個方面來進行，體液免疫評估主要通過ELISA方法檢測新冠特異性抗體含量和抗體中和試驗檢測中和抗體滴度等；細胞免疫評估主要通過ELISPOT技術(shù)（酶聯(lián)免疫斑點實驗）檢測T細胞分泌IFNg的細胞頻率以及通過流式技術(shù)檢測胞內(nèi)細胞因子量等?！岸喾N因素導(dǎo)致了T淋巴細胞的研究相對比較少，另外由于使用的試劑、儀器、方法不一樣，所以各實驗室之間得出來的數(shù)據(jù)差別也會比較大?！睆埩昼硎?。

董晨將之總結(jié)為技術(shù)手段的復(fù)雜性?！耙话愕膶嶒炇疫€是很難做，所以我以前也呼吁過，對于不管是疫苗還是感染引起的T細胞免疫應(yīng)答，最好能夠有類似于試劑盒這種方法，盡管不是馬上能夠做出來，但是需要研發(fā)這方面的檢測手段，能夠更靈敏更更簡便?！?/p>

上述Adaptive Biotechnologies公司的創(chuàng)始人Harlan Robins同樣認為，新的、更簡單的T細胞研究方法可能會使這種方法在未來更加可行。

此前的2021年1月6日，上述Adaptive Biotechnologies公司就在medRxiv 發(fā)表了一項研究，他們開發(fā)了一種高通量、可擴展的檢測SARS-CoV-2細胞免疫反應(yīng)的方法TDetect? COVID，增強了這種方法的有效性。研究團隊認為，血清學(xué)(抗體)檢測是評估新冠病毒感染或暴露、疾病流行和發(fā)病率以及免疫保護的主要方式，但其性能仍有很多限制，包括在患者無癥狀或輕微的感染患者中抗體滴度較低，甚至檢測不到。他們同時指出，血清學(xué)檢測可能不能反映個體原有免疫的真實程度，因為在20%-50%此前認為沒有接觸過新冠病毒的個體中發(fā)現(xiàn)了T細胞反應(yīng)。

Adaptive Biotechnologies公司發(fā)表在medRxiv 上的一項研究

研究團隊認為，對非常少量的抗原敏感、僅與特定抗原結(jié)合、通過克隆自然擴增、全身性、持久性等生物學(xué)特性，使得T細胞免疫反應(yīng)能成為識別和追蹤疾病暴露的理想目標。 

值得注意的是，盡管T細胞免疫保護仍然能給予我們信心，但世衛(wèi)組織在1月11日的一份聲明中提到，雖然奧密克戎變異株正在全球范圍內(nèi)迅速傳播，但預(yù)計SARS-CoV-2的變異將會持續(xù)，且奧密克戎不太可能成為最后的“關(guān)切變異株”。

聲明指出，目前新冠疫苗的重點仍然是降低嚴重疾病和死亡風(fēng)險，以及保護公共衛(wèi)生系統(tǒng)。但同時提醒，重復(fù)加強接種原有成分疫苗的接種策略是不正確的，當前新冠疫苗的成分仍需要持續(xù)更新。

世衛(wèi)組織官網(wǎng)

張林琦也對澎湃新聞記者提到，“雖然T細胞確實有很重要的活性，就像我們的抗體，它也有很好的廣譜活性，但是免疫逃逸也是一個非常現(xiàn)實，或者說是已經(jīng)被證實到的真實的情況。”

在新冠病毒席卷之前，張林琦長期研究另一個至今無解的病毒——艾滋病毒。這種病毒面對T細胞時展現(xiàn)出強大的逃逸能力，這讓他對病毒的突變尤為謹慎。