上海科技大學(xué)近日作出一項重要科研突破，該校iHuman研究所科研團隊成功解析了人源大麻素受體（CB1）的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)，或?qū)橹委煼逝帧⒛峁哦〕砂a等方面藥物的研發(fā)提供新思路。

10月21日零時，該項成果以“Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1”為題，在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Cell》上發(fā)表。劉志杰課題組博士研究生華甜是該論文第一作者，上科大是第一完成單位。

論及這項成果的重要性，需要從GPCR談起。

GPCR即G蛋白偶聯(lián)受體的英文縮寫，是人體內(nèi)最大的蛋白質(zhì)家族，由826個成員組成，負(fù)責(zé)了人體內(nèi)80%的跨細(xì)胞膜信號的接收和轉(zhuǎn)導(dǎo)，也是最重要的藥物靶標(biāo)。

雖然重要，但它卻“難以捉摸”。在上海科技大學(xué)10月20日舉行的新聞發(fā)布會上，論文通訊作者之一、iHuman研究所副所長劉志杰教授介紹，雖然全世界投入大量精力研發(fā)，但截至目前仍只解析出了30多個獨特的GPCR三維結(jié)構(gòu)。

此番被上科大解析結(jié)構(gòu)的大麻素受體（CB1），即是一種特定的GPCR。

前人研究結(jié)果顯示，CB1這種人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)量最高的GPCR，是大麻主要有效成分“四氫大麻酚”（THC）的主要作用靶點。對藥物研發(fā)具有重要意義的是，與CB1特異性結(jié)合的小分子拮抗劑在治療肥胖及相關(guān)并發(fā)癥、精神性疾病、肝纖維化和尼古丁成癮等方面顯示出不俗的效果。

然而，由于長期以來缺乏CB1的結(jié)構(gòu)信息，靶向CB1的藥物研發(fā)并不順利。

譬如，用于治療肥胖癥的首個CB1特異性拮抗劑“利莫那班”，便因可能引發(fā)焦慮、抑郁、自殺傾向等精神方面的副作用，而被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）禁止使用。

因此，研究團隊相信，此番獲得CB1-拮抗劑復(fù)合物的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)，分析其作用機制，可以對靶向CB1的藥物研發(fā)提供新的突破方向及解決方案。

“為了完成這個課題，我做了近500種克隆，篩選了100多個小分子。”劉志杰課題組博士研究生華甜說。她是這項科研任務(wù)的主要承擔(dān)者之一，也是論文第一作者。

最終，歷經(jīng)三年的實驗和反復(fù)嘗試，華甜在2016年5月最終解析出了CB1的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，為深入理解大麻素受體家族的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系提供了重要的信息。

這項研究還揭示了CB1獨特的、形狀復(fù)雜的配體結(jié)合口袋，這為靶向CB1的藥物設(shè)計奠定了基礎(chǔ)。