2020年11月17日，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，這是包括中國(guó)在內(nèi)的全球194個(gè)國(guó)家首次共同承諾要消除一種癌癥。今年的11月2日，廣東省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布消息稱《消除子宮頸癌之HPV疫苗應(yīng)用廣東專家共識(shí)》正式發(fā)布，這是中國(guó)首個(gè)省級(jí)針對(duì)HPV疫苗應(yīng)用專家共識(shí)。 

人類有望消除的第一個(gè)惡性腫瘤——宮頸癌何時(shí)能真正成為歷史？擺在這條路上的首個(gè)利器顯然是人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗的普及。在國(guó)內(nèi)仍然“一針難求”的緊張供應(yīng)局勢(shì)下，相關(guān)企業(yè)疫苗開發(fā)的進(jìn)度也備受關(guān)注。 

“我們前不久在江蘇省灌云縣完成了II期臨床研究的入組，6天入組了1800例，這是非常了不起的速度。”近日，北京神州細(xì)胞生物技術(shù)集團(tuán)股份公司（下稱“神州細(xì)胞”，688520）董事、副總經(jīng)理王陽(yáng)在接受澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者專訪時(shí)如是表示。 

神州細(xì)胞是由國(guó)際知名的生物藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化專家、新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)總體組專家謝良志博士創(chuàng)辦的創(chuàng)新型生物制藥研發(fā)公司，該公司專注于單克隆抗體、重組蛋白、疫苗等生物藥產(chǎn)品的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。

王陽(yáng)則曾任麻省理工學(xué)院高級(jí)科學(xué)家，曾和謝良志差不多同批加入默沙東，隨后在默沙東工作多年，擁有20多年的疫苗和抗體藥物研發(fā)和項(xiàng)目管理經(jīng)驗(yàn)。2008年，王陽(yáng)因在默沙東出色主導(dǎo)4價(jià)HPV疫苗的質(zhì)量分析和控制研究工作獲得美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)頒發(fā)的“工業(yè)生物技術(shù)獎(jiǎng)”，是國(guó)際知名的生物藥質(zhì)控專家。 

王陽(yáng)于1997年加入默沙東，半年后被選為默沙東HPV 4價(jià)疫苗，即全球第一支HPV疫苗項(xiàng)目的核心團(tuán)隊(duì)成員。2010年，王陽(yáng)回到中國(guó)，加入了神州細(xì)胞，彼時(shí)謝良志已率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開始該公司的HPV疫苗項(xiàng)目。“我們本著的一個(gè)原則就是一定要做高質(zhì)量的產(chǎn)品。”目前在神州細(xì)胞重點(diǎn)負(fù)責(zé)質(zhì)量控制的王陽(yáng)反復(fù)強(qiáng)調(diào)。

“保護(hù)力僅增6%，但患病風(fēng)險(xiǎn)降低超過50%”

1976年，德國(guó)病毒學(xué)家哈拉爾德·楚爾·豪森(Harald zur Hausen)提出了人類乳頭狀瘤病毒（HPV）在宮頸癌病因中發(fā)揮重要作用的假說；隨后的1983年，豪森與合作者報(bào)道，大部分宮頸癌和生殖器癌細(xì)胞中都存在HPV 16病毒，1984年，他們又發(fā)現(xiàn)在超過25%的宮頸癌細(xì)胞中都存在HPV 18病毒。

2008年，豪森因也因發(fā)現(xiàn)HPV導(dǎo)致子宮頸癌成為獲得當(dāng)年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的三位科學(xué)家之一。而在獲得科學(xué)界最高獎(jiǎng)項(xiàng)認(rèn)可之前的2006年，默沙東研發(fā)出了全球第一支HPV疫苗，并通過FDA的批準(zhǔn)上市。宮頸癌也自此成為第一種有望消除的腫瘤。

HPV感染是最常見的生殖道病毒感染，大部分性活躍婦女和男性均會(huì)在人生某個(gè)階段感染該病毒，有的還會(huì)反復(fù)感染。通常情況下，在感染之后幾個(gè)月內(nèi)，無需任何干預(yù)措施，HPV感染就會(huì)消失，約90%會(huì)在2年之內(nèi)消退，少數(shù)幾種特定類型HPV感染則會(huì)持續(xù)存在并發(fā)展為癌癥。宮頸癌就是迄今為止最常見的與HPV有關(guān)的疾病，另外也包括部分肛門癌、口咽癌等。

目前已知能感染人的HPV病毒型共有100多種，WHO發(fā)布的高風(fēng)險(xiǎn)致癌HPV病毒型共有12種（HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59型）。其中，16型和18型最具威脅性，約引起70%的宮頸癌和宮頸癌前病變。另外，不引起癌癥的人HPV（特別是6型和11型）會(huì)引起生殖器疣和呼吸道乳頭狀瘤病。

就國(guó)內(nèi)市場(chǎng)而言，目前上市的有葛蘭素史克生產(chǎn)的2價(jià)HPV（HPV16、18型）疫苗希瑞適?、由默沙東研發(fā)生產(chǎn)和智飛生物代理的4價(jià)HPV（HPV6、11、16、18型）疫苗佳達(dá)修?和9價(jià)HPV（HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58型）疫苗佳達(dá)修9?疫苗，以及國(guó)內(nèi)生產(chǎn)廠家萬泰生物的2價(jià)HPV（HPV16、18型）疫苗馨可寧。

值得一提的是，神州細(xì)胞的HPV疫苗產(chǎn)品SCT1000系全球首個(gè)已進(jìn)入臨床研究的14價(jià)HPV疫苗，覆蓋了上述WHO公布的12個(gè)高危致癌的HPV病毒型和2個(gè)最主要導(dǎo)致尖銳濕疣的HPV病毒型。與現(xiàn)有最高價(jià)產(chǎn)品疫苗佳達(dá)修9?相比，SCT1000新增了5個(gè)高危致癌的HPV病毒型（HPV35、39、51、56、59）。

“HPV疫苗比較特殊，它的交叉保護(hù)很低，盡管一些文獻(xiàn)報(bào)道此前的疫苗能夠測(cè)到針對(duì)其他亞型的中和抗體滴度，但這遠(yuǎn)不足以達(dá)到保護(hù)性的水平，所以這是為什么后期要開發(fā)9價(jià)疫苗，也是為什么我們還要開發(fā)14價(jià)疫苗的原因。”

對(duì)于為何選擇攻克14價(jià)HPV疫苗，王陽(yáng)談到，每增加一個(gè)亞型都會(huì)增大疫苗的復(fù)雜程度，“這意味著，不管是質(zhì)量失敗還是生產(chǎn)失敗的概率，都會(huì)相應(yīng)增加，這或許是目前全球其他團(tuán)隊(duì)止步9價(jià)的原因之一。”

王陽(yáng)還從疫苗對(duì)宮頸癌的保護(hù)性方面算了一筆賬。目前，2價(jià)HPV疫苗對(duì)宮頸癌的保護(hù)性在70%；9價(jià)HPV疫苗增加了5個(gè)高危致癌的HPV病毒型（另2個(gè)為不引起癌癥的HPV 6型和11型），其對(duì)宮頸癌的保護(hù)性大約在90%，“我們又增加了5價(jià)，對(duì)宮頸癌的保護(hù)性預(yù)計(jì)累計(jì)增加到96%。”

從上述數(shù)據(jù)來看，似乎疫苗研發(fā)的復(fù)雜程度和最終的獲益度并不成正比，“但我們當(dāng)時(shí)考慮的是，這個(gè)疫苗不是預(yù)防感冒發(fā)燒，而是預(yù)防癌癥，哪怕增加1%的概率得癌癥，老百姓都應(yīng)該盡量不想要，所以在做預(yù)防宮頸癌的疫苗的時(shí)候，公司認(rèn)為這增加的6%非常重要。”

王陽(yáng)進(jìn)一步解釋道，“相比9價(jià)疫苗，我們的14價(jià)疫苗對(duì)宮頸癌的保護(hù)性僅增加了6%，但是它預(yù)計(jì)把個(gè)人的患病風(fēng)險(xiǎn)從原來的10%降低到4%，從風(fēng)險(xiǎn)角度看卻是降低了60%。”

II期臨床研究6天完成1800例入組 

實(shí)際上，SCT1000稱得上是“十年磨一劍”，是神州細(xì)胞自2007年以來不斷積累和打磨后的產(chǎn)品。2019年3月21日，SCT1000獲得臨床批件。據(jù)公司公告此前披露，2020年12月底，神州細(xì)胞基于采用自主研發(fā)的無彈狀病毒污染昆蟲細(xì)胞株生產(chǎn)的14價(jià)HPV疫苗向國(guó)家藥監(jiān)局提出臨床試驗(yàn)補(bǔ)充申請(qǐng)，并于2021年1月7日獲得受理。

神州細(xì)胞稱，采用新工藝生產(chǎn)的臨床產(chǎn)品開展I/II期臨床研究可避免后續(xù)工藝變更的潛在風(fēng)險(xiǎn)，加快臨床整體研發(fā)進(jìn)度。最終這一自主研發(fā)的全球首個(gè)14價(jià)HPV疫苗通過了國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的臨床審批，獲得臨床試驗(yàn)資格并開始臨床試驗(yàn)。今年的7月22日，神州細(xì)胞首次對(duì)外公開發(fā)布該疫苗正式進(jìn)入臨床。

HPV衣殼蛋白L1和L2是預(yù)防疫苗的靶抗原。另外，由于HPV具有致癌性，且到目前為止尚不能在體外系統(tǒng)中大量繁殖病毒，所以利用基因重組技術(shù)在原核或真核細(xì)胞內(nèi)表達(dá)病毒衣殼蛋白。從目前已上市的HPV疫苗來看，HPV主要衣殼蛋白L1已在大腸桿菌、酵母細(xì)胞、昆蟲細(xì)胞中成功表達(dá)。

經(jīng)過10年臨床前研究，神州細(xì)胞建立了真核細(xì)胞生產(chǎn)高質(zhì)量HPV病毒樣顆粒（HPV-VLP）的多項(xiàng)關(guān)鍵生產(chǎn)工藝技術(shù)。從作用機(jī)制來看，王陽(yáng)介紹稱，采用基因工程技術(shù)可以生產(chǎn)出不含病毒基因的HPV病毒樣顆粒（HPV-VLP），因不含病毒基因，HPV-VLP不具有復(fù)制功能，因而不會(huì)對(duì)人體造成HPV病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)，但HPV-VLP外殼與HPV病毒外殼非常相似，具有相同的免疫原性。

采用HPV-VLP為疫苗抗原，免疫動(dòng)物或人體后可產(chǎn)生類似于HPV病毒感染所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，可以使得疫苗接種者獲得已接種HPV型別病毒的免疫力，降低疫苗接種者持續(xù)性感染HPV病毒的風(fēng)險(xiǎn)和因此導(dǎo)致的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

據(jù)介紹，臨床前安全性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，SCT1000無致敏性。在毒性考察研究中，SCT1000除出現(xiàn)佐劑相關(guān)的注射局部刺激性作用以外，未被發(fā)現(xiàn)引起全身顯著毒性反應(yīng)，對(duì)生殖發(fā)育無影響。根據(jù)SCT1000與國(guó)外市售疫苗佳達(dá)修9 ?的局部刺激作用的兔肌肉刺激性比較試驗(yàn)結(jié)果，SCT1000在臨床應(yīng)用中的局部刺激作用風(fēng)險(xiǎn)可控。

此外，SCT1000 臨床前免疫原性研究顯示，SCT1000具有良好的免疫原性，可以激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生較強(qiáng)的免疫應(yīng)答，并產(chǎn)生中和抗體。在小鼠和食蟹猴動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，SCT1000對(duì)其覆蓋的全部14個(gè)HPV型均具有顯著的高效免疫原性，SCT1000疫苗針對(duì)新增加的5個(gè)HPV病毒型的免疫應(yīng)答效應(yīng)明顯優(yōu)于9價(jià)HPV疫苗，并且不會(huì)對(duì)原9價(jià)疫苗的免疫原性造成干擾，具有很好的動(dòng)物免疫原性。 

談到目前在臨床試驗(yàn)中的情況，王陽(yáng)坦言，“接種的時(shí)間表是0、2、6個(gè)月，在I期臨床試驗(yàn)的240人全部完成第二針接種后我們啟動(dòng)了II期臨床研究，目前還沒到談保護(hù)作用的時(shí)候，但是值得欣慰的是，我們臨床前的工作和臨床I期的數(shù)據(jù)都顯示，這個(gè)苗是非常安全的。”

值得一提的是，以9價(jià)HPV疫苗佳達(dá)修9?為例，其每劑0.5mL約含HPV6型L1蛋白30μg、HPV11型L1蛋白40μg、HPV16型L1蛋白60μg、HPV18型L1蛋白40μg、HPV31型L1蛋白20μg、HPV33型L1蛋白20μg、HPV45型L1蛋白20μg、HPV52型L1蛋白20μg、HPV58型L1蛋白20μg，也就是活性成分總計(jì)270μg。而神州細(xì)胞的14價(jià)HPV疫苗新增5價(jià)，每?jī)r(jià)則多20μg，活性成分總計(jì)370μg。“在增加抗原量的情況下，你必須要把純度做到位，所以我們?cè)谶@下了很多功夫，保證產(chǎn)品質(zhì)量。” 

此前的10月17日，SCT1000的II期臨床試驗(yàn)在江蘇省灌云縣啟動(dòng)。該臨床研究由江蘇省疾病預(yù)防控制中心朱鳳才教授負(fù)責(zé)和指導(dǎo)，在江蘇省連云港市灌云縣疾控中心開展的。朱鳳才教授領(lǐng)導(dǎo)的臨床研究團(tuán)隊(duì)完成了包括新冠疫苗在內(nèi)的我國(guó)多項(xiàng)重要?jiǎng)?chuàng)新疫苗的臨床研究。 

王陽(yáng)介紹，僅用6天時(shí)間，SCT1000 II期臨床研究1800例受試者入組已全部完成，這體現(xiàn)了“神州速度”。在他看來，對(duì)HPV疫苗這樣的“熱門貨”來說，未來III期臨床試驗(yàn)的挑戰(zhàn)并不在于入組人數(shù)，關(guān)鍵就在于執(zhí)行。按照目前的時(shí)間表預(yù)期，SCT1000的III期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)于明年下半年啟動(dòng)。

值得關(guān)注的是，目前國(guó)內(nèi)有多家生物科技公司的HPV疫苗處于不同的臨床階段，神州細(xì)胞又如何應(yīng)對(duì)未來可能出現(xiàn)的競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)？王陽(yáng)提到，14價(jià)的“最高覆蓋”是主要競(jìng)爭(zhēng)力之一，此外，“我們的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)應(yīng)該是產(chǎn)品、質(zhì)量、產(chǎn)能等的綜合體現(xiàn)。”

值得一提的是，王陽(yáng)在采訪中還對(duì)澎湃新聞?dòng)浾咄嘎叮鼉赡瓿凑赵?jì)劃往前走的14價(jià)HPV疫苗，神州細(xì)胞還在推動(dòng)其他疫苗的研發(fā)。

就在11月13日，神州細(xì)胞公告也首次披露，其控股子公司神州細(xì)胞工程有限公司（下稱“神州細(xì)胞工程”）收到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批件》，公司在研產(chǎn)品重組新冠病毒Alpha+Beta變異株S三聚體蛋白疫苗（項(xiàng)目代號(hào)：SCTV01C）的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)（批件號(hào)：2021L90024）。

公告稱，SCTV01C是神州細(xì)胞工程針對(duì)新冠病毒變異快、以原始株為基礎(chǔ)的國(guó)內(nèi)外第一代疫苗對(duì)變異株中和抗體滴度和保護(hù)率下降等問題自主研發(fā)的重組新冠病毒Alpha+Beta變異株S三聚體蛋白與水包油佐劑混懸液新一代疫苗。

“有一個(gè)好的金剛鉆，可以做很多很漂亮的瓷器活。”王陽(yáng)如此總結(jié)道。

另外值得一提的是，今年的7月20日，神州細(xì)胞于2008年開始自主研發(fā)的第三代重組人凝血因子Ⅷ也正式獲批上市，這也是我國(guó)首個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn)重組人凝血因子Ⅷ產(chǎn)品，可用于成人及青少年（≥12歲）血友病A（先天性凝血因子Ⅷ缺乏癥）患者出血的控制和預(yù)防。