“我可以很誠(chéng)實(shí)地告訴你，當(dāng)時(shí)我對(duì)化學(xué)沒興趣。”中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員馬大為毫不掩飾求學(xué)時(shí)對(duì)數(shù)學(xué)的熱愛。

曾經(jīng)“對(duì)化學(xué)沒興趣”，一直想“混到數(shù)學(xué)系”。35歲因偶然發(fā)現(xiàn)一類可以提高烏爾曼反應(yīng)效率的氨基酸分子而“一戰(zhàn)成名”，最終因有機(jī)化學(xué)研究當(dāng)選中國(guó)科學(xué)院院士。

如今58歲的馬大為只要不出差，幾乎仍舊每天花10-12小時(shí)撲在辦公室看資料，夢(mèng)想找到催化效率更高的第三代配體，讓第三代催化劑實(shí)現(xiàn)三位數(shù)的工業(yè)化應(yīng)用，為藥物合成提供更簡(jiǎn)便的方法。

“也不能保證一定能發(fā)現(xiàn)，但它的意義非常重大。”馬大為在接受澎湃新聞（www.kxwhcb.com）專訪時(shí)表示，做科研可以說有95%以上的時(shí)間是失敗的，但失敗是一個(gè)好機(jī)會(huì)，“我們要鼓勵(lì)大家去探索無人區(qū)。現(xiàn)在很多科研人員就做一些相對(duì)比較簡(jiǎn)單、容易做出來的東西，但現(xiàn)在國(guó)家已經(jīng)到了一定要做原創(chuàng)、探索無人區(qū)的時(shí)候了。”

他也感慨科技界的“內(nèi)卷”，“很多大學(xué)和研究單位沒有按照科研的規(guī)律招PI（Principal Investigator，學(xué)術(shù)帶頭人、首席研究員），實(shí)際上相對(duì)于世界一流大學(xué)，我們每個(gè)大學(xué)的PI都是超員的。”

這就導(dǎo)致了嚴(yán)重的內(nèi)卷，很多年輕科研工作者在面臨這些壓力時(shí)首先想到的是生存，做些短平快的研究。而短平快的研究很難產(chǎn)生重大影響，也難以將成果轉(zhuǎn)化成現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)力。

對(duì)于年輕科研工作者，馬大為告誡，科研不應(yīng)扎堆湊熱鬧。即使扎堆湊熱鬧，也不要“做了幾篇文章幫人家抬轎子，自己也沒得到什么就走了”，而是要做出自己的特色，做到一定的深度，在這個(gè)過程中發(fā)現(xiàn)和解決重大問題。

馬大為以氨基酸銅的絡(luò)合物為催化劑實(shí)現(xiàn)了碳–氮鍵的高效構(gòu)筑，為含苯胺片段的藥物及材料的合成提供了一種簡(jiǎn)便、實(shí)用的方法。他與四川大學(xué)教授馮小明、南開大學(xué)教授周其林因在發(fā)明新催化劑和新反應(yīng)方面的創(chuàng)造性貢獻(xiàn)，為合成有機(jī)分子，特別是藥物分子提供了新途徑，斬獲2018年未來科學(xué)大獎(jiǎng)物質(zhì)科學(xué)獎(jiǎng)，并分享價(jià)值100萬美元的民間資本捐贈(zèng)。

馬大為與家人在未來科學(xué)大獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)典禮上

2019年4月，馬大為拿出未來科學(xué)大獎(jiǎng)的300萬元獎(jiǎng)金，在母校社旗一高設(shè)立了“未來獎(jiǎng)學(xué)金”，用于獎(jiǎng)勵(lì)品學(xué)兼優(yōu)的學(xué)生。從獲獎(jiǎng)人轉(zhuǎn)變成捐贈(zèng)人，今年10月，北京奇點(diǎn)未來自然科學(xué)發(fā)展基金會(huì)舉辦的“成為‘未來’科學(xué)家——贈(zèng)書暨讀書分享會(huì)”系列活動(dòng)在河南省南陽(yáng)市舉辦。活動(dòng)中，主辦方跟隨馬大為回到家鄉(xiāng)的南陽(yáng)一中與母校社旗一高，與學(xué)生共同聆聽大科學(xué)家的求學(xué)經(jīng)歷與科研故事。馬大為鼓勵(lì)學(xué)生，只要努力，將來也有機(jī)會(huì)通過科學(xué)改變世界。

“當(dāng)時(shí)我對(duì)化學(xué)沒興趣”

馬大為1963年9月出生于河南社旗縣，這是一個(gè)距離南陽(yáng)市50公里左右的小縣城。南水北調(diào)中線工程引漢水北上，直接經(jīng)過這里。

父母都是教師，中學(xué)時(shí)代趕上“科學(xué)的春天”萌發(fā)，看到哥德巴赫猜想的報(bào)道后對(duì)數(shù)學(xué)充滿興趣，也把數(shù)學(xué)家陳景潤(rùn)和張廣厚視作偶像。

他在數(shù)學(xué)上花時(shí)間最多，那時(shí)候河南沒有什么課外教材，他就托人從上海帶來看。反倒在化學(xué)上花下去的時(shí)間連數(shù)學(xué)的1/10都不到，高考前零零碎碎兩周時(shí)間看了一遍化學(xué)。

但他熱愛的數(shù)學(xué)并未在高考時(shí)眷顧他，“我一出考場(chǎng)就想起來了，移項(xiàng)時(shí)符號(hào)沒有變。”由于失誤丟了20分，高考數(shù)學(xué)只有77分，化學(xué)卻拿到了90多分，報(bào)考山東大學(xué)數(shù)學(xué)系“直接給分到化學(xué)去了”。

“當(dāng)時(shí)我對(duì)化學(xué)沒興趣。”1980年，馬大為進(jìn)入山東大學(xué)化學(xué)系就讀，前半年一直想“混到數(shù)學(xué)系”，還去數(shù)學(xué)系轉(zhuǎn)了幾圈。但那時(shí)候沒有轉(zhuǎn)專業(yè)機(jī)會(huì)，只能硬著頭皮學(xué)，“說實(shí)在的，還是很郁悶。”

直到半年后，馬大為漸漸發(fā)現(xiàn)化學(xué)也是門有意思的學(xué)科。改變他想法的，是那時(shí)候讀過的科學(xué)史。居里夫人從瀝青提取鐳的故事，讓他覺得化學(xué)也不錯(cuò)。

大二的有機(jī)化學(xué)里，不可預(yù)測(cè)的繁多變化讓他覺得有趣又有挑戰(zhàn)。“一定要培養(yǎng)自己的興趣。我跟很多研究生也一直在講，假如你喜歡這個(gè)專業(yè)，你看別人的相關(guān)文章時(shí)，能夠像音樂家聽音樂時(shí)那樣，從中得到一種興奮感。”

近幾年，“生化環(huán)材”四個(gè)專業(yè)由于就業(yè)難而被戲稱為“四大天坑”。馬大為認(rèn)為這是誤解，真正的“生化環(huán)材”專業(yè)就業(yè)非常熱門，比如他所從事的有機(jī)合成專業(yè)已經(jīng)面臨“招人都招不到”的情況，“做新藥研發(fā)的企業(yè)需要這樣的人，做化學(xué)合成工藝的研究企業(yè)也需要這樣的人，所以現(xiàn)在這類人才在市場(chǎng)實(shí)際上很短缺。”

“生化環(huán)材”對(duì)國(guó)民經(jīng)濟(jì)影響深遠(yuǎn)。今年諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)在解讀2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的研究發(fā)現(xiàn)時(shí)提到，全球35%的GDP涉及化學(xué)催化。石化工業(yè)產(chǎn)品、化肥、藥品、塑料、香料等，日常生活中使用的大量物質(zhì)都依靠催化制備。

馬大為曾多次呼吁，要重視化學(xué)，不應(yīng)對(duì)化學(xué)有偏見。通過基礎(chǔ)研究和新技術(shù)開發(fā)，改變?cè)泄に囘^程，減少化學(xué)品生產(chǎn)過程產(chǎn)生的污染，這些都是重要的化學(xué)研究課題，“這個(gè)行業(yè)將來實(shí)際上對(duì)人才的需求還是很大的。”

馬大為在實(shí)驗(yàn)室

“仔細(xì)看這些能夠改變世界的東西，化肥也好，農(nóng)藥也好，醫(yī)藥也好，材料也好，大部分這些相關(guān)物質(zhì)最早都不是我們發(fā)明的，甚至我們?cè)谥圃爝@些東西的工藝好多也都不是我們?cè)瓌?chuàng)的。”

馬大為說，中國(guó)現(xiàn)在是生產(chǎn)和制造這些品類的大國(guó)，接下來需要讓中國(guó)研發(fā)在發(fā)現(xiàn)新功能物質(zhì)和創(chuàng)造新生產(chǎn)工藝方面做出一些引領(lǐng)世界的成績(jī)，如果把學(xué)習(xí)“生化環(huán)材”專業(yè)的重要性提升到這樣的高度，就有很多事要做。

夢(mèng)想找到第三代配體

馬大為是山東大學(xué)第一個(gè)考上中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所的學(xué)生，他在這里完成5年碩博連讀，“金屬有機(jī)化學(xué)知識(shí)已經(jīng)基本到了頂峰。”他決定出國(guó)換一個(gè)研究方向——天然產(chǎn)物合成和藥物化學(xué)。 

1994年，馬大為結(jié)束在美國(guó)匹茲堡大學(xué)和梅育診所的博士后研究。即便當(dāng)時(shí)在美國(guó)年薪已經(jīng)有3萬美元，他還是選擇回到國(guó)內(nèi)。當(dāng)時(shí)的上海有機(jī)化學(xué)研究所面臨科研人員青黃不接的問題，在有機(jī)所的不斷動(dòng)員下，馬大為加入團(tuán)隊(duì)。

“上海有機(jī)所當(dāng)時(shí)已經(jīng)算是比較接近國(guó)際先進(jìn)水平的一個(gè)研究所了，特別是在有機(jī)化學(xué)方面。但實(shí)際上我們當(dāng)時(shí)跟國(guó)外的差距還是非常大的，就像我們當(dāng)時(shí)的經(jīng)濟(jì)一樣，反差非常大。”

年輕時(shí)的馬大為

拿論文發(fā)表來說，那時(shí)候國(guó)內(nèi)一個(gè)研究所一年發(fā)表幾篇二區(qū)文章都覺得很不錯(cuò)了，而這對(duì)國(guó)外科研單位而言是很容易的事。國(guó)外的研究思路更高端，30多年前交叉科學(xué)研究已經(jīng)開展得紅火了。實(shí)驗(yàn)條件更不用說，“那時(shí)候我們確確實(shí)實(shí)是很艱苦的。”

但回到有機(jī)所后，1998年，馬大為偶然發(fā)現(xiàn)了一類氨基酸分子，可以提高烏爾曼反應(yīng)的效率。烏爾曼反應(yīng)由德國(guó)化學(xué)家在1901年發(fā)現(xiàn)，它能將簡(jiǎn)單的鹵代芳烴和其它親核試劑偶聯(lián)在一起，構(gòu)成一個(gè)更加復(fù)雜的分子。這是化學(xué)和制藥工業(yè)研發(fā)過程中常常使用的形成碳碳和碳雜鍵的重要方法。

但經(jīng)典的烏爾曼反應(yīng)需要大量銅的催化，溫度要達(dá)到150~250攝氏度，這可能會(huì)破壞一些脆弱的分子骨架，大大限制了反應(yīng)的應(yīng)用范圍。

結(jié)果“無心插柳”，他發(fā)現(xiàn)的氨基酸分子能作為銅源催化劑的配體，提高烏爾曼反應(yīng)的效率，大大降低反應(yīng)所需要的溫度和銅催化劑的用量，成為化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)室“每天都要用的反應(yīng)”。這種配體也為荷蘭皇家帝斯曼集團(tuán)的抗高血壓藥物培朵普利和英國(guó)一家醫(yī)藥公司的干眼病治療藥物的工業(yè)化生產(chǎn)提供關(guān)鍵助力。

之后，他又用了整整10年，一屆又一屆學(xué)生接力，經(jīng)歷了四五批學(xué)生，終于找到了催化效率更高的第二代配體——草酰二胺，這一配體出現(xiàn)后的短短幾年里，已經(jīng)在工業(yè)上產(chǎn)生了上噸級(jí)的應(yīng)用。馬大為說，第一代催化劑已經(jīng)有兩三個(gè)工業(yè)化應(yīng)用，第二代催化劑的工業(yè)化應(yīng)用有希望上兩位數(shù)。

如今，58歲的他還在繼續(xù)探尋第三代配體。他希望催化劑的“效率再提高一點(diǎn)點(diǎn)”，“成本再降低一點(diǎn)點(diǎn)。”這樣才有機(jī)會(huì)變成更加通用的工業(yè)催化劑。

“也不能保證一定能發(fā)現(xiàn)，但它的意義非常重大。”馬大為說，他現(xiàn)在的夢(mèng)想就是找到這種配體，讓第三代催化劑實(shí)現(xiàn)三位數(shù)的工業(yè)化應(yīng)用。

科研“內(nèi)卷”

馬大為在南陽(yáng)為學(xué)生簽字贈(zèng)書

2000年以后，中國(guó)科研的很多方面都慢慢和國(guó)際水平接近。但是哪怕在10年前，馬大為也沒有想到，中國(guó)科研可以取得如此進(jìn)步。

以化學(xué)領(lǐng)域論文發(fā)表為例，馬大為說，10年前，我國(guó)一區(qū)論文發(fā)表數(shù)量不到美國(guó)一半，二區(qū)文章的發(fā)表數(shù)量達(dá)到了美國(guó)的一半。“就這10年，從2010年到2020年，我們已經(jīng)達(dá)到了一區(qū)文章跟美國(guó)一樣多，二區(qū)文章是人家兩倍的程度。”

“你可以想象我們的科研隊(duì)伍發(fā)展多么快。”但馬大為在很多場(chǎng)合都向化學(xué)工作者提出，即使有比美國(guó)多的論文，“有哪幾個(gè)人敢說我們?cè)谶@個(gè)領(lǐng)域是最頂尖的。”

“在科技界現(xiàn)在這也是公開的秘密了，跟社會(huì)上一樣，都在內(nèi)卷。內(nèi)卷的主要因素就是很多大學(xué)和研究單位沒有按照科研的規(guī)律招PI，實(shí)際上我們每個(gè)大學(xué)人都是超員的。”

馬大為表示，與國(guó)外高校相比，國(guó)內(nèi)高校的科研人員數(shù)量是國(guó)外的幾倍，“一些大學(xué)的初衷可能就是想多點(diǎn)人可以多發(fā)點(diǎn)文章，數(shù)字上好看一點(diǎn)，大學(xué)排名高一點(diǎn)。它并不是要為在哪一個(gè)領(lǐng)域做出更重要的發(fā)現(xiàn)而設(shè)計(jì)這個(gè)位置去招人的。”

這就導(dǎo)致了嚴(yán)重的內(nèi)卷，很多年輕科研工作者在面臨這些壓力時(shí)，首先想到的是生存。“他就做一些短平快的研究。有些問題可能10年8年也不一定能解決出來，盡管這些問題是非常重大的，但他覺得如果這樣做很有可能研究沒做出來，人已經(jīng)被非升即走的制度給趕走了。”

而短平快的研究很難產(chǎn)生重大影響，也難以將成果轉(zhuǎn)化成現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)力。真正有影響力的科研，要么在創(chuàng)新上是源頭，要么將研究工作做到極致最后實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化。無論是做領(lǐng)域里的“第一人”，還是“最后一人”，都需要大量積累和投入。而現(xiàn)實(shí)的情況是，“基本上大家都不去著邊，都在中間擠來擠去。”

“像這次諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)就是這么一回事。”今年化學(xué)諾獎(jiǎng)花落“不對(duì)稱有機(jī)催化”。在2000年前發(fā)現(xiàn)的所有通用催化劑要么是金屬，要么是酶。德國(guó)科學(xué)家本杰明·李斯特和美國(guó)科學(xué)家戴維·麥克米倫在2000年各自發(fā)表了關(guān)于第三類催化劑的發(fā)現(xiàn)。依靠有機(jī)小分子，不對(duì)稱有機(jī)催化的新型催化模式誕生了。

但馬大為表示，在有機(jī)小分子催化領(lǐng)域里，大約一半的論文發(fā)表都是中國(guó)貢獻(xiàn)的，實(shí)際上最終是烘托了這兩位科學(xué)家工作的重要性。“講穿了就是幫人家抬轎子，當(dāng)然在抬轎子的過程中你修煉得很好，最后在這個(gè)領(lǐng)域做得甚至超越他了，那也是一種說法。但你最后做了幾篇文章幫人家抬轎子，自己也沒得到什么就換個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域去研究，這可以說是現(xiàn)在國(guó)內(nèi)科學(xué)界普遍存在的一個(gè)問題。”

勿簡(jiǎn)單“抬轎子”

在馬大為看來，科研“內(nèi)卷”的破局方法是分類改革，把基礎(chǔ)研究交給精英，把應(yīng)用研究交給市場(chǎng)。

“國(guó)家應(yīng)該滿足一部分精干人員從事基礎(chǔ)研究所需要的經(jīng)費(fèi)，假如他們基本上不為生活和科研經(jīng)費(fèi)發(fā)愁，他們的研究品位自然會(huì)高一點(diǎn)，就可以靜下心來做一些更有價(jià)值，更有探索性的基礎(chǔ)研究。另外一方面，我們也有很多科研人員號(hào)稱在做應(yīng)用研究，但實(shí)際上他的應(yīng)用研究很難跟市場(chǎng)接軌。”因此需要把應(yīng)用研究交給市場(chǎng)去引導(dǎo)，讓市場(chǎng)檢驗(yàn)創(chuàng)新和實(shí)用的程度。

同樣，高等教育應(yīng)該把培養(yǎng)不同種類的人才放在中心位置，并非每個(gè)高校都適合進(jìn)行基礎(chǔ)研究。“有的大學(xué)可能連研究條件都沒有，但想著我們招了一批博士做教師，就要?jiǎng)?chuàng)造條件去做基礎(chǔ)研究，又開始買設(shè)備，然后再去招研究生，去申請(qǐng)新的碩士點(diǎn)和博士點(diǎn)，相當(dāng)于又?jǐn)偭艘粋€(gè)新大餅。”

對(duì)于年輕科研工作者，馬大為告誡，科研不應(yīng)扎堆湊熱鬧。即使扎堆湊熱鬧，也不要“簡(jiǎn)單地抬轎子”，而是要做出自己的特色，做到一定的深度，在這個(gè)過程中發(fā)現(xiàn)和解決重大問題。

另一個(gè)很多人缺乏勇氣去挑戰(zhàn)的科研方向是“完全獨(dú)辟蹊徑”，“要想哪些領(lǐng)域是重要的，哪些問題還沒解決，通過自己的努力，有可能在5年10年后開辟一個(gè)新領(lǐng)域。”

“做科研，可以說95%以上的時(shí)間是失敗的。”但馬大為認(rèn)為，失敗是一個(gè)好機(jī)會(huì)，能讓人了解失敗的原因，分析并解決問題。“我們要鼓勵(lì)大家去探索無人區(qū)。現(xiàn)在很多科研人員就做一些相對(duì)比較簡(jiǎn)單、容易做出來的東西，但現(xiàn)在國(guó)家已經(jīng)到了一定要做原創(chuàng)、探索無人區(qū)的時(shí)候了。”

馬大為在博士后階段所學(xué)的復(fù)雜天然產(chǎn)物合成和藥物化學(xué)本質(zhì)上是要通過一步步反應(yīng)， 將一個(gè)簡(jiǎn)單分子一點(diǎn)點(diǎn)拼成復(fù)雜、有功能的分子。

回國(guó)后，他也帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了很多具有重要生理活性的復(fù)雜分子的合成研究。例如，為抗癌藥曲貝替定找到了一種迄今為止最簡(jiǎn)便的合成路線。這一抗癌藥由于結(jié)構(gòu)復(fù)雜，被稱為世界上最難合成的兩個(gè)抗癌藥物分子之一。采用新路線后，原先40多個(gè)合成步驟現(xiàn)在僅需26個(gè)，這意味著藥物制備成本可大大降低。

目前除了探尋第三代配體，馬大為團(tuán)隊(duì)還在研究天然產(chǎn)物。“天然產(chǎn)物過去被變成新藥的機(jī)會(huì)還蠻多的，就像青蒿素也是一個(gè)天然產(chǎn)物。”他認(rèn)為，如果能掌握天然產(chǎn)物產(chǎn)生生物活性的機(jī)理，就能為藥物研發(fā)提供很多重要線索。“現(xiàn)在難度還是蠻大的，研究起來確實(shí)比較困難，但也是我們想做的一件事。”

“匹茲堡所在的美東地區(qū)，做有機(jī)合成這個(gè)行當(dāng)?shù)挠袀€(gè)傳統(tǒng)要求，就是工作強(qiáng)度非常大，每天干12小時(shí)，每周干6天甚至7天是很多實(shí)驗(yàn)室的硬規(guī)定。”他把這樣的傳統(tǒng)也帶了回來，“人家已經(jīng)那么先進(jìn)了，還這么努力地干活，你要想趕超人家的話，連這個(gè)都趕不上肯定不行。”

如今的馬大為，只要不出差，幾乎仍舊每天花10-12小時(shí)撲在辦公室看資料。“這也是一種愛好，不去看看好像心里著急了。”