文|陳根

人體免疫系統是一條強大的防御前線，可以有效阻擋癌細胞入侵。但是，癌細胞有許多不為人知的技術來逃避免疫系統的檢測，而免疫療法可以讓我們的身體再次占據上風、增強免疫細胞能力并更好地對抗癌癥。

合成生物學是生物科學在二十一世紀剛剛出現的一個分支學科，近年來發展很快。合成生物學的目的在于建立人工生物系統（artificial biosystem），讓它們像電路一樣運行。這兩個領域看起來毫不相關，最近卻被完美結合起來。

近日，瑞士提契諾大學生物醫學研究所的科學家們，開發了一種基于合成生物學的微生物細胞療法，讓工程改造過的大腸桿菌菌株定殖到腫瘤內部，從而達到清除腫瘤的療效。

在免疫療法中，以免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑等）及細胞療法（CAR-T細胞療法等）最為熱門。雖然免疫療法在對抗癌癥方面展示出了巨大潛力，但低應答一直是一項挑戰。

但是該方法能夠持續地將腫瘤細胞的代謝廢物氨轉化成精氨酸，提高腫瘤組織內部精氨酸的濃度，從而增加腫瘤浸潤性T細胞的數量，并且和抗PD-L1抗體實現協同效應。

具體來說，提高腫瘤微環境中的精氨酸濃度可以增強免疫檢查點抑制劑抗PD-L1抗體的抗腫瘤響應。ArgR編碼的精氨酸阻遏蛋白，能夠負調控精氨酸合成途徑上所有基因的表達。

因此，研究人員分別通過敲除ArgR以及整合抗精氨酸反饋抑制的突變體基因ArgAfbr，構建了能夠有效地將氨用于精氨酸合成的工程菌株L-Arg。

結果發現，在瘤內注射后，相較于定殖ECN菌株，定殖了L-Arg菌株的MC38腫瘤細胞勻漿的精氨酸濃度更高。并且通過流式分選發現，L-Arg定殖72小時后腫瘤組織包含了更多的腫瘤浸潤性T細胞。

此外，研究還發現，L-Arg和抗PD-L1組合療法能夠顯著降低瘤重，延長荷瘤小鼠生存期，其中有74%的小鼠的腫瘤甚至可以被完全消滅。這一結果也表明了L-Arg菌株能夠促進免疫檢查點抑制劑的免疫療法。

未來，該研究或可以為工程微生物療法對腫瘤微環境進行代謝調控，從而增強免疫療效的研究奠定基礎。