新發(fā)突發(fā)病毒性傳染病對(duì)全球公共健康的威脅日益嚴(yán)重，席卷全球近2年的新冠病毒是典型之一。除疫苗之外，開發(fā)廣譜、高效的抗病毒藥物，被認(rèn)為是應(yīng)對(duì)這類傳染病的另一有力武器。

近日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院丁強(qiáng)課題組與藥學(xué)院饒燏課題組合作，在《抗病毒研究》（Antiviral Research）雜志上發(fā)表了題為《靶向二氫乳清酸脫氫酶的新型喹諾酮類化合物在體外抑制埃博拉病毒感染》（Novel quinolone derivatives targeting human dihydroorotate dehydrogenase suppress Ebola virus infection in vitro）的研究論文。

該研究評(píng)估了多種新型喹諾酮類化合物抑制埃博拉病毒感染的抗病毒效果，鑒定出兩種高效抑制埃博拉病毒感染的新型化合物，并進(jìn)一步揭示其通過(guò)作用于“嘧啶從頭合成通路”中關(guān)鍵的二氫乳清酸脫氫酶DHODH，發(fā)揮抗病毒感染活性。該研究成果對(duì)治療埃博拉病毒感染具有潛在的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用價(jià)值。

埃博拉病毒是一種單股負(fù)鏈RNA病毒，有著比新冠病毒更高的致病性和死亡率（高達(dá)50%），近幾年在剛果、幾內(nèi)亞等地多次局部暴發(fā)。值得一提的是，在新冠抗擊中一度被視為“明星藥物“的Remdesivir（瑞德西韋）也曾在埃博拉病毒中進(jìn)行過(guò)臨床試驗(yàn)。

研究團(tuán)隊(duì)提到，瑞德西韋是一種直接靶向病毒聚合酶的核苷類似物，具有較好的抗病毒效果。然而，有研究表明病毒的不斷突變會(huì)導(dǎo)致病毒對(duì)該藥物產(chǎn)生耐受，因此開發(fā)有效的抗埃博拉病毒感染藥物迫在眉睫。

他們認(rèn)為，直接靶向病毒的藥物等可能導(dǎo)致耐藥株的產(chǎn)生，而作用于細(xì)胞宿主的藥物則可以很大程度上避免耐藥株的出現(xiàn)。

抗病毒效力IC50和細(xì)胞毒性CC50評(píng)估。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)一系列新型的喹諾酮類化合物的抗病毒活性進(jìn)行篩選，結(jié)果表明RYL-687、RYL-686和RYL-681化合物抑制病毒感染的IC50（半抑制病毒濃度）均比瑞德西韋低，并且細(xì)胞毒性非常低。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)有效化合物的作用靶點(diǎn)進(jìn)行了鑒定。之前研究表明，喹諾酮類化合物可以和“嘧啶從頭合成通路”的二氫乳酸脫氫酶DHODH有相互作用。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)外源補(bǔ)給 “嘧啶從頭合成通路”上下游的代謝產(chǎn)物以及體外酶活實(shí)驗(yàn)，證明喹諾酮類化合物通過(guò)靶向DHODH發(fā)揮抗病毒功能。另外，DHODH還被報(bào)道可作為新冠病毒的藥物靶點(diǎn)，提示該靶點(diǎn)的廣譜抗病毒作用。

野生埃博拉病毒抑制效率評(píng)估。

研究團(tuán)隊(duì)還通過(guò)與中科院武漢國(guó)家生物安全實(shí)驗(yàn)室合作，利用埃博拉活病毒，在細(xì)胞水平上測(cè)試了上述三種化合物的抗病毒效果。研究表明，化合物在活病毒感染的細(xì)胞模型上, 依然展現(xiàn)出比瑞德西韋更低的IC50值，進(jìn)一步證明了以上化合物高效的抗埃博拉病毒感染活性。

論文鏈接:

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0166354221001510