文/陳根

一年一度備受關(guān)注的諾貝爾獎(jiǎng)，在近日陸續(xù)公布。生理學(xué)和醫(yī)學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)則是首項(xiàng)被公布的諾貝爾獎(jiǎng)。北京時(shí)間2021年 10 月 4 日，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，將2021 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予 David J. Julius 和 Ardem Patapoutian ，以表彰他們?cè)谕从X和觸覺領(lǐng)域研究方面所作出的貢獻(xiàn)。

在此次獎(jiǎng)項(xiàng)公布以前，學(xué)界諸多學(xué)者也對(duì)今年斬獲諾獎(jiǎng)的科學(xué)家們進(jìn)行了諸多預(yù)測(cè)。拉斯克獎(jiǎng)被譽(yù)為醫(yī)學(xué)界的諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)，每年九月初頒發(fā)，早于諾獎(jiǎng)揭曉。1997年以來的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者中，有近一半都曾獲拉斯克獎(jiǎng)。然而，獲得2021年拉斯克獎(jiǎng)的改良mRNA技術(shù)發(fā)明人卻在今年未能獲獎(jiǎng)。

此外，不久前頒布的另一位拉斯克獎(jiǎng)得主——光敏蛋白和光遺傳學(xué)奠基人，以及引文桂冠獎(jiǎng)的獲得者們也未能獲得諾獎(jiǎng)。在痛覺和觸覺領(lǐng)域做出貢獻(xiàn)的兩位科學(xué)家為何最終摘得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的桂冠，其在痛覺和觸覺領(lǐng)域做出的貢獻(xiàn)又對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了怎樣的影響？

揭示“感覺”的機(jī)制

感知熱、冷和觸覺的能力對(duì)于生存至關(guān)重要，這是人類與周圍世界互動(dòng)的基礎(chǔ)。比如，眼睛可以檢測(cè)光線，聲波可以影響內(nèi)耳，不同的化合物可以與鼻子和嘴巴中的感受器相互作用，產(chǎn)生嗅覺和味覺。

人們還通過其他方式來感知周圍的世界，在炎熱的夏天赤腳走過草坪，人們可以感受到太陽的熱力、風(fēng)對(duì)皮膚的摩擦等等。對(duì)溫度、觸覺和運(yùn)動(dòng)的感知至關(guān)重要，是人們得以適應(yīng)不斷變化的環(huán)境的基礎(chǔ)。

人們生來就帶有感覺的能力，這也令人們?cè)谌粘Ｉ钪校J(rèn)為這些“感覺”理所當(dāng)然，但事實(shí)上，感覺失調(diào)或喪失部分感覺卻大有人在。至今為止，如何啟動(dòng)神經(jīng)沖動(dòng)，從而可以感知溫度和壓力的機(jī)制卻仍未被知曉。今年的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者 David Julius 和 Ardem Patapoutian 則解決了這個(gè)問題。

20世紀(jì) 90 年代后期，David Julius就已經(jīng)通過分析辣椒素如何引發(fā)我們接觸辣椒時(shí)感受到的灼燒感，邁出了關(guān)鍵的一步。

眾所周知，辣椒素可以激活引起疼痛感的神經(jīng)細(xì)胞，為了研究辣椒素的作用機(jī)制，David Julius和他的同事創(chuàng)建了一個(gè)包含數(shù)百萬個(gè) DNA 片段的文庫，這些片段對(duì)應(yīng)感覺神經(jīng)元中表達(dá)的基因，這些基因可以對(duì)疼痛、熱和觸摸做出反應(yīng)。

David Julius及其同事假設(shè)該文庫將包含編碼能夠與辣椒素反應(yīng)的蛋白質(zhì)的DNA 片段，經(jīng)過漫長的搜索，他們最終確定了一個(gè)能夠使細(xì)胞對(duì)辣椒素敏感的基因。辣椒素感應(yīng)基因由此被科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，鑒定出的感應(yīng)基因編碼了一種新的離子通道蛋白，這種新發(fā)現(xiàn)的辣椒素受體后來被命名為 TRPV1。當(dāng)David Julius研究這種蛋白質(zhì)對(duì)熱的反應(yīng)能力時(shí)，他意識(shí)到他發(fā)現(xiàn)了一種熱敏受體，這種受體在感覺疼痛的溫度下會(huì)被激活。

雖然感知溫度的機(jī)制已經(jīng)被揭開，但機(jī)械壓力如何轉(zhuǎn)化為人體觸覺仍是未解之謎，另一位諾獎(jiǎng)得主Ardem Patapoutian則對(duì)此作出了突出貢獻(xiàn)。

Ardem Patapoutian和他的合作者首先確定了一種細(xì)胞系，當(dāng)用微量移液管戳碰單個(gè)細(xì)胞時(shí)，該細(xì)胞系會(huì)發(fā)出可測(cè)量的電信號(hào)。他們假設(shè)在這些細(xì)胞中被機(jī)械力激活的受體是離子通道，并鑒定了 72 個(gè)編碼可能受體的候選基因。他們將這些基因一一滅活，以發(fā)現(xiàn)負(fù)責(zé)研究細(xì)胞機(jī)械敏感性的基因。

經(jīng)過大量搜索，Ardem Patapoutian和他的同事們成功地確定了一個(gè)基因，該基因的沉默使細(xì)胞對(duì)微量移液器的戳刺不敏感。至此，一種全新的、完全未知的機(jī)械敏感離子通道已被發(fā)現(xiàn)，并以希臘語中表示壓力的詞命名為 Piezo1。而后，第二個(gè)相關(guān)的基因被發(fā)現(xiàn)并命名為 Piezo2。

而根據(jù)Ardem Patapoutian及其他研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表的一系列論文，Piezo2離子通道對(duì)觸覺至關(guān)重要。具體來看，Piezo2在感知身體位置和運(yùn)動(dòng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。此外，機(jī)械力感知蛋白（離子通道） Piezo1和Piezo2已被證明參與調(diào)控血壓、呼吸和排尿等其他重要的生理過程。

David Julius和Ardem Patapoutian闡明了感官與環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，這些突破性的發(fā)現(xiàn)開啟了關(guān)于痛覺和觸覺領(lǐng)域研究的大門，使得人們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)如何感知熱、冷和機(jī)械刺激的理解迅速增加。

有望解決疼痛難題

正如諾獎(jiǎng)官網(wǎng)所指出的，兩位獲獎(jiǎng)人在人們對(duì)感官與環(huán)境之間復(fù)雜相互作用的理解中發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵的缺失環(huán)節(jié)，讓人們得以了解了熱、冷和外力接觸是如何啟動(dòng)神經(jīng)脈沖，使我們能夠感知和適應(yīng)周圍的世界。這些新的發(fā)現(xiàn)，假以時(shí)日后，必將對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)產(chǎn)生深刻影響。

根據(jù)兩位獲獎(jiǎng)人的研究成果，Julius發(fā)現(xiàn)的 TRPV1作為一種辣椒素受體，具有一種獨(dú)特性質(zhì)。如果辣椒素的劑量足夠高，雖然可以在短期內(nèi)引起劇痛，但卻能進(jìn)一步抑制后續(xù)產(chǎn)生的疼痛。因此，就有望開發(fā)出持久的止疼藥物。

因此，基于藥物層面的研究，與溫度覺、痛覺有關(guān)的高溫受體TRPV1的發(fā)現(xiàn)，將有助于疾病治療過程對(duì)疼痛的緩解，類似于止痛藥。理論上，只要能控制好早期的副作用，找到抑制TRPV1表達(dá)的拮抗劑，或許就能降低人體對(duì)疼痛的感知，達(dá)到緩解疼痛的效果，這也為癌癥疼痛和其他疾病的治療作了鋪墊。

比如，olvanil（NE19550）與MRD-652已在動(dòng)物模型中證實(shí)自己潛力，有待后續(xù)臨床的進(jìn)一步驗(yàn)證。另一種叫做resiniferatoxin 的超強(qiáng)辣椒素類似物也正在臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)。這種療法就像手術(shù)刀一樣，局部注射后能選擇性殺死導(dǎo)致疼痛的神經(jīng)，切斷痛覺信號(hào)的傳導(dǎo)。在癌癥患者中進(jìn)行的早期臨床試驗(yàn)顯示，這種療法能夠?qū)⒋蟛糠只颊叩奶弁此浇档?0%以上。

并且，以TRPV1為代表的其它TRP蛋白可能在癌癥中也起到了一定的角色。研究發(fā)現(xiàn)在不少癌癥中，多種TRP蛋白的表達(dá)出現(xiàn)了變化，但這與癌癥間的因果關(guān)系尚未得到闡明。如果能利用這些蛋白的表達(dá)變化，未來或許舊能用來提早診斷癌癥，或是治療癌癥。

此外，TRPV1也作為TRP大家族的一份子而備受關(guān)注。雖然TRP通道因?yàn)槠涔δ芏鄻有栽黾恿似渌幬镩_發(fā)的難度，但科學(xué)家們也指出，一旦藥物開發(fā)成功，將給全球病患帶來巨大的意義和價(jià)值。這將覆蓋慢性疼痛、神經(jīng)疾病、腫瘤、皮膚病、心血管疾病、尿路疾病以及罕見病等廣泛領(lǐng)域。

對(duì)于Ardem Patapoutian發(fā)現(xiàn)的Piezo1和Piezo2來說，Piezo通道的突破性發(fā)現(xiàn)，使人們對(duì)身體各個(gè)部位的位置和運(yùn)動(dòng)有了知覺。關(guān)于基因突變者的研究為解釋通道的作用提供了重要線索。

Piezo1基因功能缺失可導(dǎo)致一種淋巴管畸形，表現(xiàn)為面部和四肢淋巴水腫，表明Piezo1參與了相應(yīng)淋巴結(jié)構(gòu)的發(fā)育。Piezo1的功能獲得性突變可導(dǎo)致溶血性貧血，出現(xiàn)巨紅細(xì)胞癥、口形紅細(xì)胞及紅細(xì)胞脫水。

Piezo2基因突變也是數(shù)種遺傳疾病的基礎(chǔ)，這些疾病表現(xiàn)為觸覺、振動(dòng)和本體感覺的改變。其中，Piezo2缺乏綜合征患者的本體感覺、觸覺和振動(dòng)覺顯著減弱，這會(huì)導(dǎo)致感覺性共濟(jì)失調(diào)、辨距困難、步態(tài)異常、肌肉無力和萎縮、脊柱側(cè)彎、圍生期呼吸窘迫及膀胱源性排尿障礙等。Piezo2的功能獲得性突變則表現(xiàn)為眼球運(yùn)動(dòng)異常、身材矮小、腭裂及小頜畸形等。

基礎(chǔ)科學(xué)是臨床醫(yī)學(xué)等實(shí)用學(xué)科的基石，通過對(duì)基礎(chǔ)科學(xué)的深入研究，人們才能更好地了解病理生理變化、發(fā)病機(jī)制、藥物如何在疾病過程中發(fā)揮作用。諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)目的正在于表彰在生理學(xué)或醫(yī)學(xué)界做出卓越發(fā)現(xiàn)的人，是這些人以及更多在這條路上的人的堅(jiān)持求索，才讓現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有了今天。