DC-CIK療法大有來頭。

2011年9月30日，美國洛克菲勒大學的免疫學家和細胞生物學家拉爾夫·斯坦曼（Ralph Steinman）罹患胰腺癌逝世。

未料，3天后，諾貝獎委員會宣布斯坦曼獲得當年生理學或醫(yī)學獎一半的獎金，以表揚他“發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞和其在后天免疫中的作用”。因諾貝爾委員會維持授獎的決定，斯坦曼成為史無前例的唯一一位過世后獲諾貝爾獎的學者。

斯坦曼是樹突細胞(Dendritic Cell，樹突狀細胞，簡稱DC細胞)的最早發(fā)現(xiàn)者，晚年致力于基于樹突細胞的腫瘤疫苗的研發(fā)。他還利用自己研發(fā)的疫苗成功地將生命延長了4年，原本他生命最后的時間被醫(yī)生認為只有一年。

這種方法與魏則西最后接受的DC-CIK療法類似。

事實上，斯坦曼生前也知道，該療法對有些人有效，而對另一些則可能無效。所以利用該療法治療腫瘤患者，需要加以選擇。

DC-CIK療法的原理是什么，是否如一些醫(yī)院大肆宣揚的那般有效？實際臨床治療又存在哪些問題？如何理性看待遠未成熟的免疫治療技術(shù)？《知識分子》就此專訪了清華大學醫(yī)學院千人計劃教授、著名免疫學專家林欣以及清華大學博士何霆。

“DC-CIK療法總體效應不大”

知識分子：DC-CIK治療的原理主要是什么？

林欣：DC-CIK細胞治療，主要原理如下，首先將患者自己的DC細胞提取出來在體外同患者手術(shù)切除的腫瘤組織或者是腫瘤相關(guān)抗原肽進行撫育來誘導DC細胞成熟，同時將患者的淋巴細胞提取出來在體外用細胞因子激活成為CIK細胞，然后在體外將腫瘤抗原誘導成熟的DC細胞和CIK細胞共同培養(yǎng)進行腫瘤抗原呈遞來激活腫瘤抗原相應的淋巴細胞，再把它們回輸給病人體內(nèi)。

簡而言之，患者體內(nèi)原本含有這些抗腫瘤的T細胞，但是含量很少，且沒有激活。所以通過在體外環(huán)境模擬，激活此類T細胞，再將其回輸給病人進行治療。基于以上原理，該方法對腫瘤進行治療存在可能性。但這種方法有其短板，從而使其效果不佳，如在腫瘤患者個體中，含有腫瘤特異性識別抗原的淋巴細胞要么隨著人體年齡的增大，這類細胞也會逐漸減少，患癌的可能性于是就增大了，要么這些淋巴細胞在腫瘤微環(huán)境中被壓制了，無法殺傷和清除腫瘤細胞。目前，DC-CIK治療對很少數(shù)一些病人有一些特異的作用，但是總體效應不大，不能做為主要治療手段。因此國內(nèi)大多數(shù)腫瘤醫(yī)院和研究治療中心都是把DC－CIK治療作為手術(shù)、放療、化療之外的一種輔助治療手段。

何霆：DC-CIK細胞治療技術(shù)是利用DC和CIK細胞聯(lián)合應用治療腫瘤的免疫細胞治療技術(shù)。DC細胞是一種抗原遞呈細胞，參與抗原的識別、加工處理與遞呈，能夠刺激初始型T細胞增殖活化，產(chǎn)生抗原特異性細胞毒性T細胞，幫助機體對抗原的清除。CIK細胞（Cytokine Induce Killer cells，細胞因子誘導的殺傷細胞）是在多種細胞因子（如白介素、干擾素）等刺激下，由外周血分離出來的單個核細胞在體外培養(yǎng)擴增而成，主要是CD3和CD56陽性的一群異質(zhì)性細胞，具有一定的非特異的抗腫瘤活性?DC能夠識別抗原、激發(fā)特異性免疫系統(tǒng)，CIK細胞可以通過發(fā)揮自身細胞毒性和分泌細胞因子等途徑殺傷腫瘤細胞。將二者分別培養(yǎng)，聯(lián)合回輸，理論上可以起到相輔相成的共同對抗腫瘤的效果。

無人監(jiān)管的免疫細胞治療

知識分子：DC-CIK治療目前在國內(nèi)主要的適應癥是什么？

何霆：由于DC-CIK細胞發(fā)揮識別和殺傷腫瘤細胞的功能不受主要組織相容性復合體（MHC）等因素限制，因此理論上具有廣譜抗腫瘤作用，在我國很多醫(yī)院已被應用于多種癌癥不同階段的治療，大概包括肺癌、肝癌、胃癌、腸癌、腎癌、急慢性白血病、淋巴瘤、惡性黑色素瘤、鼻咽瘤、乳腺癌、宮頸癌、前列腺癌、舌癌、甲狀腺癌等。

知識分子：DC-CIK治療的副作用主要是哪些？

何霆：患者可能會出現(xiàn)流感的癥狀，比如發(fā)熱，有的患者會出現(xiàn)興奮或者是疲勞的情況。但一般不會出現(xiàn)嚴重事件。

林欣：DC-CIK治療中，T細胞的培養(yǎng)需要完全無菌的環(huán)境，一旦感染，感染的T細胞回輸給病人會很危險，但是經(jīng)過GMP認證的實驗室培養(yǎng)出來的細胞，通常沒什么問題。

知識分子：DC-CIK療法已經(jīng)被國外拋棄，但是在國內(nèi)很多醫(yī)院被認為是先進的治療技術(shù)，如何評價這一療法？

何霆：CIK或者DC-CIK療法此前在美國已經(jīng)歷了多年研究，但是相關(guān)臨床試驗在美國基本全部宣告失敗，沒有得到上市許可。唯一例外的是，美國FDA于2008年批準Dendreon公司的產(chǎn)品Provenge（一項DC治療技術(shù)）應用于晚期前列腺癌的治療。然而由于價格昂貴、療效欠佳等原因，Provenge的市場表現(xiàn)并未達到預期，最終導致Dendreon破產(chǎn)。目前，在美國確實已經(jīng)鮮有DC-CIK用于癌癥治療的臨床試驗，我國是這個技術(shù)研究的主力軍。

這種技術(shù)的療效存在一定的爭議。判斷一項療法是否有效，分析臨床試驗數(shù)據(jù)是最可信的方法，推廣銷售人員或者一些非學術(shù)報道未必能反映真實情況。在Provenge的臨床試驗中，晚期胰腺癌患者的生存時間被延長4個月。在一項天津腫瘤醫(yī)院的研究中（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22744010），DC-CIK治療使非小細胞肺癌患者的一年生存率由37.3%提高到57.2%。在一項新加坡總醫(yī)院的研究中（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22799277），CIK療法對髓系白血病患者沒有顯著療效。相關(guān)研究還有很多，但總的來說發(fā)表的文章水平不高，有的有一定療效（延長生存期幾周或者一定程度上提高生存率），有的則沒有顯著療效。

知識分子：目前國內(nèi)該方法有沒有被臨床驗證過，可直接應用于臨床？

林欣：目前國內(nèi)沒有權(quán)威研究認為DC-CIK治療有明顯的效果，國外的臨床試驗也沒有達到預期的治療效果。至于臨床試驗結(jié)果不好的原因，暫時沒有公認的結(jié)論。但是在美國，如果沒有很好的臨床結(jié)果，是不能通過權(quán)威機構(gòu)的批準，因此DC-CIK是不能用于臨床治療，只有很少的一些臨床研究。

何霆：在免疫細胞治療領(lǐng)域，我國目前缺乏具體監(jiān)管措施。國內(nèi)確實可能有一些機構(gòu)，在缺少大規(guī)模、正規(guī)的臨床試驗的情況下，直接就開始收費、推廣DC-CIK治療。這其中有一些機構(gòu)也許是本著治病救人要緊的初衷，但也不乏一些人受利益驅(qū)動趁亂圈錢。從科學的角度，還是應該以正規(guī)臨床試驗為基礎，確保安全和有效之后才能開展臨床應用。

尚未成熟的免疫療法？

知識分子：目前主要的免疫療法有哪些？

林欣：目前主要的免疫治療有四種方法。首先是對T細胞免疫檢查點的調(diào)控，如用抗體阻斷CTLA-4以及PD-1通路。

抗PD-1抗體是近年來最成功的免疫治療方法，擁有很好的治療效果，例如它可對將近20%的晚期肺癌患者有效果，美國FDA已經(jīng)批準了抗CTLA4 和 抗 PD-1 抗體作為抗腫瘤藥物投放市場。與抗PD-1抗體相比，CTLA-4抑制劑沒有抗PD-1抗體效果好。雖然它們的效果很好，但是它們同樣也會有副作用，例如會引起類似自身免疫疾病的癥狀等。現(xiàn)在國內(nèi)有很多公司都在研發(fā)類似的抗體藥物。

第二種療法是CAR-T細胞免疫治療。CAR-T治療最成功的例子是對血液腫瘤方面的治療，比如對B細胞白血病、B淋巴細胞癌等的治療。它的副作用是CAR-T細胞也會對帶有CAR相對應抗原的正常細胞產(chǎn)生殺傷。另外一個副作用是細胞因子風暴，因為由CAR-T細胞大量殺傷的腫瘤細胞會引起患者體內(nèi)產(chǎn)生大量的細胞因子，可能會造成病人發(fā)高燒等副作用，但通過藥物能夠減緩這一副作用。對于實體腫瘤的治療來說，CAR-T治療效果還不是很好，原因還不是非常清楚。現(xiàn)在國內(nèi)一些單位也在做CAR-T的臨床治療研究。

第三種是體外激活（Tumor－infiltrating Lymphocytes , TIL），該方法主要是從腫瘤患者的腫瘤組織中提取T細胞，該類細胞在腫瘤微環(huán)境中是被抑制的，將其在體外進行培養(yǎng)，從而能夠?qū)⑵渲匦录せ睿缓笤倩剌敾鼗颊唧w內(nèi)，目前發(fā)現(xiàn)這種方法對腫瘤患者有一些治療效果，但是還處于臨床研究階段。

第四種療法是一種用腫瘤特異的抗原來做腫瘤疫苗，該方法也在臨床研究階段。

知識分子：如何評價DC-CIK療法以及目前比較流行的其他免疫療法？

何霆：免疫療法是一個很大的類別，目前看來，主要包括免疫檢測點阻斷劑藥物和免疫細胞療法。其中，前者已經(jīng)有一些成功的藥物上市，比如BMS的Opdivo和Merck的Keytruda，臨床試驗數(shù)據(jù)確實都不錯，適應證也在逐漸擴大，是毫無爭議的好藥。后者則比較復雜，包括LAK、DC-CIK、TCR-T、CAR-T等，橫跨數(shù)十年的研究，幾代科學家的奮斗。DC-CIK前面說得已經(jīng)比較多，療效目前看來還是比較有限，技術(shù)上也難有突破，在學術(shù)圈已經(jīng)不太受待見。唯一得到比較多臨床試驗數(shù)據(jù)并且有突破性治療效果的，是CAR-T技術(shù)。

CAR-T在美國用于復發(fā)淋巴細胞白血病的臨床試驗，達到了70%-90%的完全緩解率，相關(guān)數(shù)據(jù)不僅在眾多頂級學術(shù)期刊發(fā)表，也助力了多家相關(guān)概念的企業(yè)登陸資本市場。雖然CAR-T療法尚未正式獲得FDA批準，尚有很多改進空間，但其已經(jīng)獲得的臨床數(shù)據(jù)必定在未來造福更多的患者。

與DC-CIK技術(shù)相比，我覺得以下兩方面是CAR-T技術(shù)成功的關(guān)鍵。首先是細胞選擇，CAR-T的原材料是CD3陽性的T細胞，是免疫系統(tǒng)中直接負責清除異常細胞的一種白細胞，雖然也包括幾個亞群，但相比DC-CIK來說，是功能更明確和直接的一群細胞。其次，也是最關(guān)鍵的，CAR-T技術(shù)能夠?qū)AR分子導入T細胞，使T細胞能夠穩(wěn)定的精準識別癌細胞抗原，高效完成對癌細胞的直接殺傷；而DC-CIK對癌細胞的清除則依賴諸多中間環(huán)節(jié)，其過程難以準確把控。

總的來說，在免疫細胞療法中，行業(yè)應該加強監(jiān)管，早日讓這個行業(yè)走向正軌，避免類似的悲劇再次發(fā)生。

林欣：目前國內(nèi)所有的免疫治療或細胞治療都是輔助治療，腫瘤治療主要還是以手術(shù)、放療、化療以及靶向治療為主，目前所進行的細胞免疫治療目的是提高患者整體的免疫能力，還不能作為一個獨立的治療手段對腫瘤患者進行治療。

（本文經(jīng)“知識分子”授權(quán)轉(zhuǎn)載）