撰稿：Nil, Christina & Eric ( 美國德州大學(xué)博士生)

指導(dǎo)和校對：陳偉教授

說明：本文由論文作者（課題組）投稿

近期，美國德克薩斯大學(xué)陳偉教授團隊與合作者在Signal Transduction and Targeted therapy, Advanced Functional materials, Bioactive Materials, Materials Today Physics, PNAS,Coordination Chemistry Reviews, J. Mater. Chem. C和Materials Science and Engineering C 等期刊上發(fā)表了一系列論著，進一步介紹了該團隊發(fā)明的新一代納米光敏劑銅半胱胺的奇特效應(yīng)。

這類新型納米光敏劑除了可以用于癌癥治療之外，還可以用于細(xì)菌或病毒感染的治療，并且它作為發(fā)光材料還可以在發(fā)光顯示和光合作用的增強方面有潛在的應(yīng)用。陳偉教授這一發(fā)明曾被美國電視節(jié)目CBS專門報道過，為這種新型銅半胱胺光敏劑的應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)化奠定了基礎(chǔ)。

癌癥是目前世界上影響人類健康的最大難題之一，被稱為“二號殺手”，因此怎樣治療癌癥備受關(guān)注。放療是目前最常用的治療方式之一；然而，放療在治療腫瘤尤其是深部腫瘤的同時，會隨劑量增加而加重對鄰近正常組織的損傷。如果能夠在保證腫瘤治療效果的前提下，盡可能地減少放射治療的劑量，將有助于提高放射治療的安全性。

隨著納米技術(shù)的發(fā)展，光動力治療（PDT）逐漸成為一種具有眾多優(yōu)勢的癌癥治療手段。然而包括紫外光、可見光、近紅外光波段在內(nèi)的光誘導(dǎo)的PDT在人體組織穿透力較差，能量衰減明顯。因此，在深部腫瘤的治療方面一直存在較大的困難。為了有針對性的解決這些問題，陳偉教授在2006年率先提出了X射線激發(fā)PDT治療，目前這已經(jīng)成為一個研究熱點。

陳偉教授在2014年研發(fā)的銅半胱胺Cu-Cy光敏劑是一種多功能的新一代光敏劑。這個光敏劑比傳統(tǒng)光敏劑的優(yōu)勢在于：Cu-Cy不但可以在一般的光（比如紫外光），而且還可以在超聲、X射線或微波等作用下產(chǎn)生活性氧（ROS）（圖1）。

圖1：銅半胱胺光敏劑在X光、微波或超聲作用下癌癥治療原理示意圖

因此它不但可以用于治療淺表癌癥還可以用于深部癌癥的治療，最近的結(jié)果還表明這個新的光敏劑還可以有效地殺死細(xì)菌或病毒（圖2）。可見它的應(yīng)用是非常廣泛的。

圖2：銅半胱胺光敏劑殺死細(xì)菌的機理

近來對這一材料的研究又得到了進一步的擴展。德克薩斯阿靈頓分校陳偉課題組和湖南師范大學(xué)張漫波課題組合作找到了發(fā)光性能可調(diào)，化學(xué)穩(wěn)定性增加和暗毒性降低的Cu-Cy-X（X=F, Cl, Br, I）系列納米光敏劑。德州大學(xué)阿靈頓分校Huda教授課題組通過理論計算證實了Cu-Cy-X系列光敏劑的同構(gòu)性和發(fā)光特性，并初步探索了這些光敏劑的細(xì)胞暗毒性和在紫外光和微波激發(fā)下對MCF-7細(xì)胞的光動力和微波動力效應(yīng)，結(jié)果顯示，相比于Cu-Cy-Cl, Cu-Cy-I具有較低的細(xì)胞暗毒性和更好的微波增敏效應(yīng)。這些新型光敏劑為光動力治療和微波動力治療開辟了新途徑。除此之外，由于它們具有很強的熒光，在固態(tài)照明和顯示，熒光傳感，微量水檢測，細(xì)胞標(biāo)記和體內(nèi)成像等方面都有潛在的應(yīng)用（圖3和圖4）。

圖3. Cu-Cy-X的結(jié)構(gòu)、光致發(fā)光和ROS生成示意圖

圖4. (a) Cu-Cy-X懸濁液的UV-vis吸收光譜；(b)室溫下Cu-Cy-X紫外線的照射下(360 nm 光照射)；(c) Cu-Cy-X懸浮液的激發(fā)和發(fā)射光譜；(d) Cu-Cy-X發(fā)射衰減曲線。

根據(jù)已報道的Cu-Cy結(jié)構(gòu)，中心金屬銅離子與半胱胺和氯離子兩種配體進行了配位。其中半胱胺螯合配體通過配位構(gòu)建了Cu-Cy的二維層狀結(jié)構(gòu)，而末端氯離子則由于中心金屬離子Cu(1)的配位環(huán)境，對Cu-Cy二維層狀結(jié)構(gòu)沒有貢獻。根據(jù)酸堿軟硬理論(HSAB)，Cu-Cy中的亞銅離子屬于軟酸，而氯離子屬于硬堿，所以Cu-Cl的共價鍵作用較弱，這降低了Cu-Cy的化學(xué)穩(wěn)定性?；谝陨戏治?，他們在Cu-Cy合成體系中引入具有軟堿性質(zhì)的Br?和I?，得到了Br和I取代氯的Cu-Cy-Br和Cu-Cy-I，從而構(gòu)建了穩(wěn)定性更高、發(fā)光可調(diào)、單線態(tài)氧1O?產(chǎn)生能力更強的新型增敏劑。

他們通過監(jiān)測Cu-Cy-X在去離子水中的紫外-可見吸收和光致發(fā)光強度，研究了其發(fā)光的物理穩(wěn)定性。Cu-Cy-X (X = F, Cl, Br, I)懸濁液在第1天，第3天和第21天的紫外-可見光譜顯示隨著時間的推移，Cu-Cy-I的吸收峰沒有明顯變化，說明Cu-Cy-I比其他化合物更穩(wěn)定。在觀察中，可以看出Cu-Cy-X的熒光發(fā)射強度在第3天沒有發(fā)生明顯的改變，表明Cu-Cy-X可以穩(wěn)定48 h。第21天的測試結(jié)果顯示Cu-Cy-F, Cu-Cy-Cl,和Cu-Cy-Br發(fā)射強度大幅下降，而Cu-Cy-I的發(fā)射強度則基本保持不變，說明Cu-Cy-I在水溶液中具有良好的發(fā)光穩(wěn)定性。

鑒于Cu-Cy-Cl在紫外光激發(fā)下具有良好的1O?生成能力，有理由期望Cu-Cy-Br和Cu-Cy-I具有類似的性能。他們采用TEMP作為1O?的捕獲劑，測量了Cu-Cy-X的EPR光譜，所有敏化劑均表現(xiàn)出TEMPO.的1:1:1三重態(tài)特征信號，說明Cu-Cy-X系列都能響應(yīng)紫外光產(chǎn)生單線態(tài)氧。在相同的實驗條件下，Cu-Cy-X的1O?生成效率為I > Br > Cl，說明Br?和I?的配位取代，提高了Cu-Cy-X的單線態(tài)氧生成能力。RNO-ID法也顯示 RNO的吸光度在紫外光照射下被Cu-Cy-X產(chǎn)生的1O?猝滅，猝滅速率為I > Br > Cl，與EPR結(jié)果一致。

在用紫外光(365 nm)照射Cu-Cy-X處理過的細(xì)胞10 min后，他們評估了Cu-Cy-X在紫外光誘導(dǎo)下的PDT效應(yīng)，由于Cu-Cy-I銅離子浸出率較低，所以它具有較低的細(xì)胞暗毒性。這一系列新材料除了在醫(yī)學(xué)上的潛在應(yīng)用之外，在光學(xué)傳感，發(fā)光和光合作用增強方面都有比較好的應(yīng)用前景。

這類新一代的光敏劑最大的優(yōu)點就是可以在X光，超聲或微波的激活下產(chǎn)生活性氧從而殺死癌細(xì)胞或病毒。能被X光激活的應(yīng)用有比較明顯的優(yōu)越性，因為這可以與現(xiàn)代的放療技術(shù)相結(jié)合以提高治療效果并減少有害的放射性劑量和副作用。對于這方面的應(yīng)用一個關(guān)鍵的問題就是：這類新型光敏劑能否在臨床醫(yī)用的X射線作用下進行有效治療。

為此，美國德克薩斯大學(xué)陳偉教授聯(lián)合中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院陳翔宇教授和肖恩華教授在這方面進行合作，首次證明了這類光敏劑可以在臨床醫(yī)用X射線的作用下有效工作，他們的成果發(fā)表在科愛出版社創(chuàng)辦的期刊Bioactive Materials上：Study of copper-cysteamine based X-ray induced photodynamic therapy and its effects on cancer cell proliferation and migration in a clinical mimic setting。 

拓展：《微波光動力：微波與聚集誘導(dǎo)發(fā)光體的結(jié)合》

在此他們首次利用深部腫瘤模型和臨床直線加速器，在較低的射線劑量下去探究Cu-Cy的抗腫瘤效果。不僅如此，他們還進一步嘗試去觀察抗腫瘤的機制。結(jié)果表明，Cu-Cy介導(dǎo)的X-PDT不僅能抑制腫瘤的生長，而且在動物體內(nèi)實驗中表現(xiàn)出了較好的安全性。

他們在小鼠體外實驗首先測量了Cu-Cy的粒徑、分散度、吸收曲線。在隨后的細(xì)胞實驗中，從多個細(xì)胞水平（包括HepG2、Li-7、SK-HEP-1、4T1）分別驗證了Cu-Cy介導(dǎo)的X-PDT如何抑制腫瘤的增殖和遷移。實驗結(jié)果均表明了Cu-Cy顯著的抗癌作用，以及在未干預(yù)條件下Cu-Cy所具有的良好安全性。體內(nèi)核磁共振（MRI）的實驗結(jié)果表明，在Cu-Cy介導(dǎo)的X-PDT治療組中能發(fā)現(xiàn)生長明顯受限的腫瘤，通過全身掃描的結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)有新發(fā)轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)。在整個治療過程中，小鼠沒有出現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)以及異常的行為改變。此外，通過構(gòu)建兔子的VX2肝臟原位腫瘤大動物模型，從多個動物模型的實驗中進一步驗證了Cu-Cy介導(dǎo)的X-PDT治療的有效性和安全性。

為了更加深入地了解Cu-Cy介導(dǎo)的X-PDT治療抑制腫瘤表型背后的潛在分子機制，他們通過細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)檢測各表型所對應(yīng)的特異性分子的表達情況。結(jié)果顯示，在X-PDT治療組中，增殖表型所對應(yīng)的PCNA分子的表達量最低，而細(xì)胞遷移表型所對應(yīng)的E-cad分子的表達量最高。說明X-PDT治療相比與其他各組對腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移都具有抑制作用。銅半胱胺Cu-Cy作為一種新型光敏劑，通過與臨床直線加速器相結(jié)合，將成為一種很有前景的腫瘤治療手段。它具有提高放療效率和抑制腫瘤增值、轉(zhuǎn)移的雙重效果。這項研究加深了我們對該治療機制的理解。而且通過模擬臨床環(huán)境，證明了Cu-Cy具有臨床轉(zhuǎn)化潛力，為納米材料的臨床應(yīng)用提供了新的策略（圖5）。

圖5：醫(yī)用X光激發(fā)銅半胱胺治療和可能的功能示意圖

此外，陳偉團隊與天津醫(yī)科大學(xué)張榮信教授的團隊合作研究發(fā)現(xiàn)這類新光敏劑在X光激發(fā)下還可以激活動物體內(nèi)的免疫能力，為放療、光動力和免疫治療的結(jié)合打下了基礎(chǔ)。（圖6）

圖6：基于銅半胱胺的放療、光動力和免疫增強的聯(lián)合治療

對于傳統(tǒng)光動力治療，安全性是一個潛在的問題，因為大部分光敏劑在太陽光的照射下會產(chǎn)生很大的毒性，這就要求治療后病人要在暗室避光一段時間，而對于陳偉教授團隊研發(fā)的銅半胱胺新型光敏劑則不存在這個問題，因為這類新型光敏劑在太陽光的照射下不會產(chǎn)生有毒的活性氧，作為實際的應(yīng)用這也是一個很大的優(yōu)點。陳偉教授這一發(fā)明已經(jīng)獲得了6個美國專利和國際專利，目前陳偉教授和他的合作團隊正致力于產(chǎn)業(yè)化的研究和大動物的實驗，為進入臨床和產(chǎn)業(yè)化做準(zhǔn)備。

人物介紹：

美國德州大學(xué) 陳偉教授：
德州大學(xué)阿靈頓分校物理系，納米生物物理專業(yè)終身正教授。多年來一直從事納米技術(shù)的尖端研究，系國際著名納米藥物和癌癥納米技術(shù)專家。在癌癥納米靶向治療和深部癌癥光動力治療劑CuS的光熱治療研究方面取得了優(yōu)異成果，最先提出X光激發(fā)光動力的方法，研發(fā)出新一代可以用紫外、X光、微波和超聲波激發(fā)的新型銅半胱胺光敏劑。目前在Advanced Materials、Advanced Functional Materials、Bioactive Materials、PNAS, Coordination Chemistry Review, Signal Transition and Targeted Therapy (Nature) 等著名學(xué)術(shù)刊物發(fā)表論文300多篇，主持編寫專著1部，論文引用超過11770次，論文H指數(shù)達61。

其他合作通信作者：

肖恩華 影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)博士，臨床醫(yī)學(xué)博士后，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，博士后導(dǎo)師，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心副主任

張漫波 湖南師范大學(xué)副教授

張榮信 天津醫(yī)科大學(xué)教授

張俊英 北京航天航空大學(xué)教授

MichaelP. Antosh 美國羅德島大學(xué)副教授

MohammadHuda 美國德州大學(xué)物理系副教授

陳翔宇 放射/介入醫(yī)學(xué)科副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院研究生部副主任

黃力毅 廣西醫(yī)科大學(xué) 教授

相關(guān)論文信息: 

1) Xiangyu Chen, Jiayi Liu, Ya Li, Nil Kanatha Pandey b, Taili Chen, Lingyun Wang, Eric HoracioAmador, Yongjun Chen, Yuefei Liu, Enhua Xiao, Wei Chen，Study of copper-cysteamine based X-ray induced photodynamic therapyand its effects on cancer cell proliferation and migration in a clinical mimicsetting，Bioactive Materials, 2021,7:504-514,

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X2100236X?via%3Dihub

2) Y. Wang, N.D. Alkhaldi,N.K. Pandey, L. Chudal, L.Y. Wang, L.W. Lin, M.B. Zhang, Y.X. Yong, E.H.Amador, M. N. Huda, Wei Chen, A new type of cuprous-cysteaminesensitizers: Synthesis, optical properties and potential applications, Materials Today Physics 2021,19:100435,

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2542529321000961

3) Qi Zhang, Xiangdong Guo, Yingnan Cheng, Lalit Chudal, Nil Kanatha Pandey, Jieyou Zhang, Lun Ma, Qing Xi, Guangze Yang, Ying Chen, Xin Ran, Chengzhi Wang, Jingyi Zhao, Yan Li, Li Liu,Zhi Yao, Wei Chen, Yuping Ran,and Rongxin Zhang, Use of copper-cysteamine nanoparticles to simultaneously enable radiotherapy, oxidative therapy and immunotherapy for melanoma treatment, Signal Transduction and Targeted Therapy (Nature), 2020, 5:58 DOI:10.1038/s41392-020-0156-4

https://www.nature.com/articles/s41392-020-0156-4

4) Samana Shrestha, Jing Wu, Bindeshwar Sah, Adam Vanasse , Leon N Cooper , Lun Ma,  Gen Li, Huibin Zheng,  Wei Chen and Michael P. Antosh, X-ray Induced Photodynamic Therapy with pH-Low Insertion Peptide Targeted Copper-Cysteamine Nanoparticles in Mice, PNAS,2019,116(34): 16823–16828

https://www.pnas.org/content/116/34/16823.short

5) Xiumei Zhen, Lalit Chudal, Nil Kanatha Pandey, Jonathan Phan, Xin Ran, Eric Amador, Xuejing Huang,Omar Johnson, Yuping Ran, Wei Chen, Michael R Hamblin and Liyi Huang, A Powerful Combination of Copper-Cysteamine Nanoparticles with Potassium Iodide for Bacterial Destruction, Mater. Sci. Eng. C. 2020, 110:1106591-8

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0928493119347927

6) Lun Ma, Wei Chen, Gabriele Schatte, Wei Wang, Alan G. Joly, Yining Huang,Ramaswami Sammynaiken, and Marius Hossu, A new Cu-Cysteamine Complex: Structure and Optical Properties, J. Mater. Chem. C.  2014, 2, 4239–4246

https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2014/tc/c4tc00114a

7)  Hongyu Guo, Junying Zhang,  Lun Ma, Jose L. Chavez, Luqiao Yin, Hong Gao, Zilong Tang, and Wei Chen, A Non-rare-Earth Ions Self-Activated White Emitting Phosphor under Single Excitation, Advanced Functional Materials, 2015,  25:6833–6838

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.201502641

8) Cong Wang, Shuizi Ding, Shaoxiong Wang, Zikuan Shi, Nil Kanatha Pandey, Lalit Chudal, Lingyun Wang, Zijian Zhang, Yu Wen, Hongliang Yao, Liangwu Lin, Wei Chen, Li Xiong, Endogenous tumor microenvironment-responsive multifunctional nanoplatforms for precision cancer theranostics, Coordination Chemistry Reviews, 2021, 426: 213529

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0010854520304288

監(jiān)制 | 趙陽

編輯 | 趙唯

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