BMJ子刊：身患關節炎，當爹有點兒難？科學家首次發現，炎癥性關節炎與男性生育力下降有關丨臨床大發現 原創 奇點糕 奇點網 收錄于話題 #關節炎 ,1個

生育率低迷是困擾許多國家的難題，既關乎政策，又關乎生育能力和生育意愿。

今天我們就來聊聊炎癥性關節炎（如類風濕關節炎和強直性脊柱炎）與男性生育能力和生育意愿的關聯。

近日，荷蘭伊拉斯姆斯醫學中心Luis Fernando Perez-Garcia領銜的研究團隊在著名專科期刊《風濕病年鑒》（Ann Rheum Dis）上刊文指出，男性育齡高峰（31-40歲）前/期間確診炎癥性關節炎與較低的生育率、較高的非自愿無子率和生育問題有關[1]。

具體來說，31歲前和31-40歲確診者的平均子女數分別為1.32和1.56，顯著低于40歲后確診者（1.88）。而且，他們非自愿不生育的比例（12.03%和10.34%）和因生育問題接受醫學評估的比例（20.61%和20.69%）遠高于40歲后確診者（3.98%，11.36%）。

論文首頁截圖

前兩組患者中約1/3的人表示，炎癥性關節炎和/或相關藥物是他們少生孩子的主要原因。與之相關的生理因素（生育能力）和/或心理因素（擔心把病遺傳給孩子，怕藥物對孩子有害）可能會讓一些家庭不得不放棄原本的生育計劃。

真的是家家有本難念的經……

不過大家也不要太過悲觀，發現問題不正是解決問題的開始嗎？

在找到好的解決辦法之前，咱們先來看看研究人員是怎么發現炎癥性關節炎與男性生育能力有關的。

在2019年9月至2021年1月間，Perez-Garcia團隊在荷蘭的8家醫院開展了這項名為iFAME-Fertility的橫斷面研究，向1841名≥40歲、已經完成生育計劃，不打算再生孩子的男性炎癥性關節炎患者發出了研究邀請，共有628名（34.1%）患者同意參加研究。

為保護患者隱私，研究人員將電子問卷的鏈接附在《知情同意書》上，由其自行填寫。

問卷包含以下內容：

一般人口學信息（年齡，出生地，受教育程度等）；

病史（炎癥性關節炎類型——類風濕關節炎、幼年特發性關節炎、強直性脊柱炎等，確診年齡，合并癥——糖尿病、潰瘍性結腸炎、心血管病等，患病后是否、從哪里得到過生育方面的指導）；

生育計劃（期望孩子數、現有孩子數、對現狀是否滿意等）；

生育結果（患者及伴侶的生育問題咨詢經歷和結果，孕史）。

研究人員按照患者的確診年齡將其分為3組——育齡高峰前（≤30歲，137人）、育齡高峰（31-40歲，149人）、育齡高峰后（≥41歲，342人），通過比較各組男性的期望子女數、實際子女數（生育率）、伴侶懷孕次數、無子率、生育問題咨詢率和備孕時長來評估炎癥性關節炎與生育能力和生育意愿之間的關系。

研究結果顯示，上述三組人群的期望子女數相差不大（1.75，1.86，2.03），但31歲前和31-40歲確診者的實際子女數（1.32，1.56）顯著低于40歲后確診者的實際子女數（1.88），也低于荷蘭所有同齡男性的平均生育水平（1.79）。

如下表所示，在調整了伴侶不孕等因素的潛在影響后組間差異仍然顯著。這提示我們，育齡高峰前/期間確診炎癥性關節炎的男性之所以生育率偏低，主要是因為生育潛力下降而非生育意愿減弱。

兩相對比后，三組期望子女數與實際子女數之差依次減小，分別為0.41，0.29和0.14。

各組期望子女數與實際子女數之差

與此呼應的是，三組男性中各有16.67%，9.66%和5.50%的人對他們的實際子女數感到不滿意。前兩組中約1/3的患者表示，炎癥性關節炎和/或相關藥物是他們少生孩子的主要原因。

此外，研究人員還利用下述4個問題定量描述了炎癥性關節炎和/或相關藥物對生育意愿的影響程度（0表示“完全不同意”，10表示“完全同意”）：

我擔心孩子和我得一樣的病；

我擔心治療炎癥性關節炎的藥物對孩子有害；

我的病太過活躍，沒法停藥或減藥；

炎癥性關節炎讓我不那么想生孩子。

結果不出所料，與40歲后確診者相比，31歲前和31-40歲確診者的生育意愿更易被炎癥性關節炎和/或相關藥物影響。

炎癥性關節炎和/或相關藥物對生育意愿的影響

按實際有無子女、自愿還是非自愿不生育分層后，結果也大同小異。

為了更加全面地評估炎癥性關節炎對男性生育能力的影響，除了以上這些只考慮活產子女的結局評價指標，研究人員還比較了三組伴侶的懷孕次數（只要孕檢陽性就算）。結果發現，31歲前確診者的伴侶懷孕次數為1.45，亦低于31-40歲確診者（1.73）和40歲后確診者（1.98）。

比完各組生育的情況，自然也要比一下不生育的情況。

與荷蘭一般男性的無子率（20%-25%）一致，該研究約有22.27%的男性沒有子女，其中69.23%的人出于自愿。31歲前和31-40歲確診者的無子率分別為33.83%和26.90%，顯著高于40歲后確診者（17.25%）。三組人群的自愿無子率（24.79%，18.32%，14.64%）和非自愿無子率（12.03%，10.34%，3.98%）也符合同樣的規律。在143名沒有子女的男性中，三組各有35.56%，38.46%和22.03%的人原本是想生孩子的。

此外，研究還發現，31歲前和31-40歲確診者接受生育能力評估的比例（20.61%和20.69%）比40歲后確診者（11.36%）高近1倍。他們之中患精子質量異常的比例（6.77%和8.22%）顯著高于一般水平（2%）。

各組生育能力評估結果

三組備孕時長（5.69個月，6.74個月，4.77個月）沒有顯著差別。

綜上，男性育齡高峰（31-40歲）前/期間確診炎癥性關節炎與生育能力受損、生育意愿下降有關。

至于關聯背后的機制，研究人員提出了幾點猜想：

（1） 炎癥性關節炎與免疫反應過度有關，正常情況下免疫系統只需對抗“外敵”（細菌、病毒等），但炎癥性關節炎患者的免疫系統有時可能會敵我不分，一塊兒收拾，誤傷生殖系統[2, 3]；

（2） 治療炎癥性關節炎的免疫抑制藥物有一定的副作用，比如性腺功能減退和精子質量下降[4, 5]；

（3） 炎癥性關節炎患者患抑郁癥、焦慮癥的比例相對較高，加上擔心遺傳或藥物損害孩子健康，可能就會選擇不生[6]。

這是第一個系統探究炎癥性關節炎與男性生育能力、生育意愿關聯的研究，結局評價指標很多，但也不免存在一些局限，比如問卷應答率低；患病、吃藥的人可能更關注自己的生育能力，更愿意參加相關研究；研究對象育齡高峰期治療炎癥性關節炎的手段和策略可能與現在的不太一樣。

該研究提示我們，醫生有必要告知炎癥性關節炎患者疾病本身和/或相關藥物可能會損害男性生育能力，患者備孕時可能需要與醫生一起討論、調整治療策略；未來有待更多大樣本量的前瞻性隊列研究和基礎研究進一步驗證其關聯，探索其機制。

參考文獻

[1] Perez-Garcia LF, R?der E, Goekoop RJ, et al. Impaired fertility in men diagnosed with inflammatory arthritis: results of a large multicentre study (iFAME-Fertility) [published online ahead of print, 2021 Aug 9]. Ann Rheum Dis. 2021;annrheumdis-2021-220709. doi:10.1136/annrheumdis-2021-220709

[2] Fijak M, Pilatz A, Hedger MP, et al. Infectious, inflammatory and 'autoimmune' male factor infertility: how do rodent models inform clinical practice?. Hum Reprod Update. 2018;24(4):416-441. doi:10.1093/humupd/dmy009

[3] Agarwal A, Rana M, Qiu E, AlBunni H, Bui AD, Henkel R. Role of oxidative stress, infection and inflammation in male infertility. Andrologia. 2018;50(11):e13126. doi:10.1111/and.13126

[4] Sasaki JC, Chapin RE, Hall DG, et al. Incidence and nature of testicular toxicity findings in pharmaceutical development. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 2011;92(6):511-525. doi:10.1002/bdrb.20338

[5] Pompe SV, Strobach D, Stief CG, Becker AJ, Trottmann M. Drug use among men with unfulfilled wish to father children: a retrospective analysis and discussion of specific drug classes. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016;25(6):668-677. doi:10.1002/pds.3986

[6] Hill J, Bird H, Thorpe R. Effects of rheumatoid arthritis on sexual activity and relationships. Rheumatology (Oxford). 2003;42(2):280-286. doi:10.1093/rheumatology/keg079

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