文/陳根

新冠疫情的暴發，讓mRNA疫苗橫空出世。如今，首款mRNA新冠疫苗（來自輝瑞/BioNTech）研發至獲批上市已將近一年，其也成為了mRNA技術成功應用的首個成果。而mRNA疫苗這個曾被認為遙不可及的成功，更是在新冠肺炎疫情中出演關鍵角色，為短暫“停擺”的世界帶來了希望。

可以說，mRNA技術從孕育到誕生，終于在疫苗方面迎來了曙光。2021年2月24日，麻省理工科技評論評選的“全球十大突破性技術”中，mRNA疫苗赫然在列。還有業內人士根據此將mRNA技術稱為點亮科技樹的創舉。

事實上，mRNA技術除了可能終結疫情外，更大的應用潛力體現在為開發藥物提供新思路、新方法，比如治療心臟病、癌癥等更常規的疾病，甚至罕見的遺傳疾病。mRNA技術作為重要的治療工具，其未來還將到來。

mRNA疫苗有何優勢？

人體免疫系統是一個以功能作為定義的系統。其中，免疫系統可分為固有性和獲得性免疫。

通常，抵御外源性入侵物質的第一道防線是固有性免疫，固有免疫又可分為外部防御和內部防御。外部防御的典型是皮膚以及黏膜；若外部防御被突破，內部防御將筑起第二道防線，包括吞噬細胞、抗微生物蛋白質、自然殺手細胞等。

若固有免疫無法成功防御入侵，獲得性免疫則會啟動。由于獲得性免疫具有特異性，因此針對特定入侵物質的防御效果較為明顯。常見的獲得性免疫可分為體液免疫和細胞免疫。目前，幾乎所有疫苗的最終目的都是激活此處所提到的獲得性免疫，即通過遞送抗原，使人體自發形成特異性免疫反應。

疫苗通過遞送抗原激發人體特異性免疫反應。但與自然界中病原體入侵形成免疫記憶不同，疫苗往往只遞送無毒無害的某一抗原片段進入人體?？乖旧硎菬o害的，可視作一種標識，供免疫細胞進行識別。因此，疫苗本身并不帶有毒性。

疫苗發明至今，預防了數以百萬計的疾病并挽救無數生命。傳統的疫苗方法，例如減毒活病原體和滅活病原體以及亞單位疫苗，可提供針對各種危險傳染病的持久保護。由于廣泛使用疫苗，天花病毒已被徹底根除，脊髓灰質炎、麻疹和其他兒童疾病的發病率在世界范圍內大幅減少。

然而，盡管取得很多成功，但針對各種傳染性病原體的疫苗開發仍然存在重大障礙，尤其是那些能夠更好地逃避適應性免疫反應的病原體。此外，對于大多數新興病毒的疫苗而言，主要障礙不是傳統方法的有效性，而是需要更快速的開發和大規模部署。并且，傳統疫苗方法可能不適用于非傳染性疾病，例如癌癥，開發更有效和通用的疫苗平臺成為了新的迫切需求。

mRNA為滿足這一新的需求提供了可能。mRNA，也叫信使RNA，負責傳遞DNA中儲存的遺傳信息，指導細胞中蛋白質的合成。相較于DNA，mRNA就像是說明書，能夠指導自身細胞生產出特定的蛋白，但是mRNA的改變不會被分裂產生的新細胞繼承，也不會遺傳至下一代個體中。

mRNA疫苗利用了兩步表達的機理，使疫苗在不改變DNA序列的同時，為人體免疫系統的激活提供更準確的抗原蛋白、更持久的抗原體內留存時間，使被激活的特異性免疫更精準，同時免疫效果得到鞏固。

過去，由于對mRNA不穩定性、高先天性免疫原性和體內遞送效率低下的擔憂，科研界仍更多專注于DNA和蛋白質治療方法的研究。現在，許多重大技術創新和資金投入使得mRNA疫苗逐漸成為一個有前景的疫苗平臺。與亞單位疫苗、滅活病毒疫苗和減毒活病毒疫苗以及基于DNA的疫苗相比，mRNA疫苗的優勢逐漸顯露出來。

一方面，mRNA疫苗理論上可以滿足所有遺傳信息的要求，以編碼和表達各種蛋白質。mRNA疫苗可以通過修飾mRNA序列來優化疫苗開發效率，與其他類型的疫苗修飾方法相比，這是一種更方便的方法。

此外，盡管編碼的抗原不同，但大多數mRNA疫苗的生產和純化過程非常相似。因此，開發其他相似的mRNA疫苗有可能被標準化，利用體外轉錄也使mRNA疫苗的生產更加容易。也就是說，mRNA疫苗更可能節省疫苗開發的時間和成本。

另一方面，與基于DNA的疫苗相比，mRNA疫苗可以在不進入細胞核的情況下更有效地表達靶蛋白。因為它們在細胞質中表達，因而更具安全性。DNA 疫苗需要將包裹的有效成分遞送通過多層屏障導致有效成分難以進入反應場所，免疫激活更難。mRNA 疫苗導入的外源物質不需進入細胞核，發生外源遺傳片段逆轉錄進入人體自身DNA的概率較小。

此外，各種修飾使mRNA更加穩定和高度可翻譯，通過將mRNA構建到載體分子上，可以在細胞質中快速攝取和表達，從而實現有效體內遞送。mRNA是最小的遺傳載體，因此就避免了抗載體免疫反應，并且可以重復使用。并且，由于體外轉錄反應的高產率，mRNA疫苗還具有快速、廉價和可擴展制造的潛力。

可以說，基于mRNA的疫苗，具有傳統治療方法無可相比的優越性，理所當然地成為了一種富有前景的免疫治療方法。

mRNA影響遠不止當前

2020年，mRNA疫苗在新冠肺炎疫情中出演關鍵角色。采用了mRNA技術的 Moderna的疫苗、BioNTech和輝瑞合作開發的疫苗有效性都達到約95%，其上市為人們控制疫情、恢復常態生活注入了一劑強心針。更值得一提的是，mRNA技術除了可能終結疫情外，更大的應用潛力體現在為開發藥物提供新思路、新方法，比如治療其他傳染病，甚至癌癥等更棘手的疾病。

就其他傳染病來說，開發針對傳染性病原體的預防性或治療性疫苗是控制和預防流行病的最有效手段。然而，傳統疫苗方法在很大程度上未能生產針對引起慢性或反復感染的具有挑戰性的病毒的有效疫苗，例如HIV-1、單純皰疹病毒和呼吸道合胞病毒（RSV）。

此外，像2014-2016年埃博拉和寨卡病毒爆發所表明的那樣，基于傳統疫苗的商業疫苗開發和批準的緩慢速度不足以應對迅速出現的急性病毒性疾病。因此，開發更有效、更快速、更通用的疫苗平臺至關重要，而新冠疫苗的研發經驗，將為其他傳染病的mRNA疫苗開發增添更多的經驗。

以艾滋病為例，艾滋病是迄今仍不能治愈和預防的疾病，其病原HIV會感染并殺死免疫系統細胞，包括T細胞和巨噬細胞。HIV作為一種RNA病毒，其基因組發生突變的頻率較高。人類經過近40多年的研究，依然沒有找到有效的HIV疫苗或療法。而艾滋病疫苗之所以近幾十年都沒有開發出來，就在于與新冠病毒一樣，HIV病毒也有很強的變異能力，會導致傳統疫苗生成的抗體失效。

傳統的活疫苗或滅活疫苗都含有引起免疫系統反應的抗原，而mRNA疫苗則是在細胞中產生的。在疫苗接種中，人工生產的mRNA為核糖體提供要對抗的病原體抗原的構建指令，如針對冠狀病毒的S蛋白。這使得面對高突變性，mRNA疫苗仍具有對抗HIV的可能。

就癌癥而言，癌癥疫苗和其他免疫療法代表了治療惡性腫瘤的有希望的新策略。癌癥疫苗是利用腫瘤抗原誘導機體自身的免疫反應對腫瘤細胞進行特異性殺傷。由于機體的免疫反應具有系統性和全身性的特點，這種療法不僅可以對術后殘留的腫瘤病灶進行特異性殺傷，也能有效作用于遠端轉移的細胞，相比于其他治療方法作用范圍更特異且廣泛。

隨著mRNA疫苗的獲批上市，mRNA領域開始火熱起來。盡管mRNA 療法的前景可觀，但不可否認，若要用于治療治病，還有很長一段路要走。其中，mRNA 真正實現落地，至少還要在三個方面取得突破。

一是 mRNA 的批量合成和穩定修飾（批量生產、提高穩定性）。目前，已上市的兩款mRNA疫苗需要在-20℃甚至-70℃溫度下保存，這遠低于傳統疫苗的保存溫度。因此，還需要繼續努力開發在更高溫度下穩定且更適合疫苗分發的制劑。并且，隨著兩款新冠mRNA疫苗的廣泛接種，mRNA疫苗一些罕見的副作用如心肌炎、面癱等等，也應引起關注和進一步研究。

二是遞送技術的進步，包括提高體內轉染效率、保護 mRNA 足夠穩定以及靶向遞送。mRNA 疫苗給藥方式簡單，在手臂上打一針后，肌肉細胞吸收 mRNA 并產生一種病毒蛋白。免疫系統會把這種蛋白質視為外來物，會及時產生抗體和T 細胞來武裝身體，以抵御未來的入侵。

但是 mRNA 藥物卻需要面臨巨大挑戰，即將 mRNA 靶向特定組織，并在沒有過度副作用的情況下提供強大、持久的益處。因無法找到特定路徑，很少有制藥公司和研發者的成果，能進入臨床試驗。

三是納米顆粒（遞送載體）的批量及高重復性生產、穩定性提高。為一種疾病量身定制一種 mRNA 藥物通常意味著調整 mRNA 本身的結構和通常用于將其運送到體內的保護泡，即脂質納米粒。

與 mRNA 疫苗局部注射不同，許多其他的 mRNA 藥物必須通過血液找到進入體內特定部位的途徑。當前許多研究的展開就在于調整脂質納米粒的結構，或用分子修飾脂質納米粒，使其進入特定的器官或細胞類型。

1990年，通過直接注射，體外轉錄的mRNA得以在小鼠骨骼肌細胞中充分表達。這也是首次體內成功表達mRNA，從而證明了mRNA疫苗開發的可行性。自此，mRNA結構研究和其他相關技術得到了迅速發展?，F在，從新冠mRNA疫苗的突破開始，mRNA疫苗還將加速發展，為現代醫學做出更多的貢獻。