華人學者、“基因魔剪”CRISPR先驅張鋒教授及其團隊再次發布重磅研究：他們從人體自身中找到靈感，開發了一種將分子療法遞送到細胞的新方法，為基因編輯等療法的成熟再添利器。

當地時間8月20日，頂級學術期刊《科學》（Science）在線發表了霍華德·休斯醫學研究所、博德研究所、麻省理工學院、哈佛大學等團隊的研究人員聯合完成的一項研究，題為“Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery（哺乳動物逆轉錄病毒樣蛋白PEG10可以包裹自己的mRNA，并可以假型化完成mRNA遞送）”。

在這項最新研究中，張鋒等人描述了一種SEND系統，全名為“Selective Endogenous eNcapsidation for cellular Delivery（選擇性內源性衣殼化的細胞遞送）”。SEND的核心是一種叫做PEG10的蛋白質，它通常與自己的mRNA結合，并在其周圍形成一個球形的保護囊。張峰等人對PEG10進行了工程改造，以選擇性地包裹和遞送其他RNA。研究團隊還使用SEND系統將CRISPR-Cas9基因編輯系統遞送到小鼠和人類細胞中，隨后編輯目標基因。

 “生物醫學界一直在開發強大的分子療法，但以精確和有效的方式將它們遞送到細胞中是具有挑戰性的。”張峰認為，此次他們開發的遞送新平臺“SEND”有潛力克服這些挑戰。張峰是這篇論文的通訊作者，他目前是博德研究所的核心成員、麥戈文研究所研究員，也是霍華德·休斯醫學研究所的研究員，麻省理工學院大腦、認知科學和生物工程系的教授。

華人學者、“基因魔剪” CRISPR先驅張鋒教授。

博德研究所對這一最新研究進行了報道，文章評價道，新的遞送平臺在細胞模型中有效工作，并且隨著進一步的發展，可能會為廣泛的分子藥物開辟一類新的給藥方法，包括基因編輯和基因替換。“現有的這些療法載體可能效率低下，并隨機地整合到細胞基因組中，有些還會引起不必要的免疫反應。SEND有希望克服這些缺陷，這可能為部署分子醫學提供新的機會。”

論文第一作者Michael Segel是張鋒實驗室的博士后研究員，第二作者Blake Lash也是實驗室的一名研究生。他們強調，PEG10遞送RNA的能力并不是獨特的，“這就是令人興奮的地方。”Segel說，“這項研究表明，人體內可能還有其他的RNA遞送系統，也可以用于治療目的。這也提出了一些非常有趣的問題，這些蛋白質的天然作用究竟是什么。”

張鋒等人的靈感來自于人體本身。PEG10蛋白自然存在于人類體內，由一種“逆轉錄轉座子”(一種類似病毒的基因元素)衍生而來，這種基因在數百萬年前就與人類祖先的基因組整合在了一起。隨著時間的推移，PEG10已經成為對生命重要的蛋白質庫的一部分。

四年前，研究者們發現另一種反轉錄轉座子衍生的蛋白質ARC，它可以形成病毒樣結構，并參與細胞之間的RNA轉移。盡管這些研究表明，有可能將逆轉錄轉座子蛋白作為轉運平臺，但科學家還沒有成功地利用這些蛋白在哺乳動物細胞中包裝和運送特定的RNA。

張鋒等人準備嘗試上述可能性，隨即轉向將這些蛋白質用作遞送工具的研究。他們在人類基因組中系統地搜索這些蛋白質，尋找能形成保護囊的蛋白質。在最初的分析中，研究團隊發現了48個編碼蛋白質的人類基因，這些蛋白質可能具有這種能力。

其中，有19種候選蛋白同時存在于小鼠和人類體內。在研究團隊的細胞系實驗中，PEG10因其高效的“穿梭”能力脫穎而出，細胞釋放PEG10顆粒也明顯多于其他測試的蛋白質。值得注意的是，PEG10顆粒也大多攜帶編碼自身的mRNA，表明它有可能被改造稱傳遞RNA分子的工具。

為了開發SEND技術，研究團隊鑒定了編碼PEG10的mRNA的分子序列，或稱“信號”序列，是PEG10的mRNA能被其他蛋白識別的關鍵。然后，研究團隊利用這些信號序列來改造PEG10和其他RNA分子，使PEG10可以選擇性地包裹這些新的RNA。

接下來，研究團隊還對PEG10進行了額外的蛋白質修飾，也就是添加了一類能在細胞表面發現、促進細胞融合的蛋白質（fusogens）。通過這一設計，研究團隊能夠靶向到特定的細胞、組織或器官。張鋒表示，“通過將SEND系統中的不同成分混合及匹配，我們相信能提供一個模塊化平臺，開發不同疾病的治療方法。”

值得一提的是，SEND系統是由體內自然產生的蛋白質組成的，這意味著它可能不會觸發免疫反應。研究團隊認為，如果這在進一步的研究中得到證實，SEND可能會為可重復的基因療法提供機會，而且副作用很小。

Lash表示，“SEND技術將補充病毒載體和脂質納米顆粒，進一步擴大將基因編輯療法遞送到細胞的方法工具箱。”

據悉，下一步，研究團隊將在動物身上測試SEND，并進一步設計完善該系統，將分子遞送到不同組織和細胞。他們還將繼續探索人體中這些系統的自然多樣性，以確定可以加入到SEND平臺的其他組件。

“我們很高興能繼續推進這一方法。”張鋒提到，“我們可以使用PEG10，很可能還有其他蛋白質，在人體中設計一個遞送途徑，包裹和遞送新的RNA和其他潛在療法，這是一個非常強大的概念。”