目前，傳統的抗抑郁藥多數作用于單胺能神經系統，需要持續用藥數周甚至數月后才能起效，并且對三分之一的難治性抑郁癥患者沒有治療效果。

“抑郁癥不僅僅是一種心理疾病，許多患者產生了大腦病變，是精神疾病，應當及時就醫，接受專業治療。”中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心研究員竺淑佳反復提及，臨床介入對于抑郁癥治療的重要性。

如何讓抗抑郁藥物起效快副作用小，成為了科學家們的研究方向，2021年7月28日23時，《自然》期刊在線發表題為《氯胺酮作用于人源NMDA受體的結構基礎》的研究論文。該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）、神經科學國家重點實驗室、上海腦科學與類腦研究中心竺淑佳研究組與中科院上海藥物研究所羅成研究組合作完成。

該研究通過冷凍電鏡解析了NMDA受體（大腦中學習與記憶的分子開關，對神經元回路的調控亦起著關鍵的作用）結合快速抗抑郁藥氯胺酮的三維結構，確定了氯胺酮在NMDA受體上的結合位點，并進一步通過電生理功能實驗和分子動力學模擬，闡明了氯胺酮與NMDA受體結合的分子基礎。

該研究為靶向NMDA受體設計新型抗抑郁藥的研發提供了重要基礎。

竺淑佳 本文圖片 受訪者 提供

從麻醉劑到抗抑郁藥：氯胺酮的前世今生

1962年氯胺酮被發現對小鼠有止痛麻醉作用，隨后在上世紀60年代大量投入越南戰爭作為麻醉劑使用，至1970年美國FDA批準了氯胺酮的常規使用，成為最常用的醫用麻醉劑之一，然而在70年代美國反文化運動中，氯胺酮會造成分離性幻覺、成癮等副作用，成為了全球的違禁品。

因其長期過量使用會對神經系統造成損傷，在上世紀90年代被FDA列為三級管控藥物。

“這樣一個仿佛被判了死刑的小分子化合物，如今在抗抑郁藥物領域煥發新生。”竺淑佳介紹說，上世紀90年代末，耶魯大學研究者發現，氯胺酮可作為快速起效的新型抗抑郁藥——一劑亞麻醉劑量的用藥，幾小時內就能顯著改善患者的情緒低落，自我評價低等負面癥狀，甚至減弱患者自殺意念。

但是，氯胺酮會造成分離性幻覺等副作用，極大地限制了它的臨床應用。因此，研發副作用更小且能快速起效的新型抗抑郁藥，一直是全世界眾多科學家努力的方向。

闡明氯胺酮與受體之間的相互作用

已有的研究顯示，氯胺酮可作為阻斷劑，通過抑制大腦內NMDA受體通道活性，參與到突觸傳遞及突觸可塑性信號通路的調控，進而恢復慢性壓力導致的皮層與海馬區域的突觸損傷。

因此，解析氯胺酮在NMDA受體上的結合位點，并闡明氯胺酮與NMDA受體之間如何相互作用，對基于氯胺酮/NMDA受體復合物結構設計新型抗抑郁藥，具有重要意義。

竺淑佳研究組長期從事NMDA受體結構與功能的系列研究，研究中，團隊聚焦于成年哺乳動物腦內表達最豐富的兩種NMDA受體GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B亞型。

通過點突變篩選及電生理實驗，團隊鑒定出，GluN1亞基第616位天冬酰胺及GluN2A亞基第642位亮氨酸(同源GluN2B亞基第643位亮氨酸)這兩個關鍵氨基酸，是參與氯胺酮結合的關鍵氨基酸。

這兩個位點的突變，會顯著減小氯胺酮抑制NMDA受體通道活性的效力，發揮重要作用。

為了進一步解析受體與氯胺酮之間的相互作用，合作團隊藥物所羅成研究組進行了分子動力學模擬。

該研究通過電鏡“看到”并確認了氯胺酮在NMDA受體上的結合位點，并揭示了GluN1亞基第616位天冬酰胺的氫鍵作用、和GluN2A亞基第642位亮氨酸的疏水作用——當氯胺酮穩定結合在NMDA受體的通道空腔內并阻斷通道時，它們起著關鍵作用。

在著名結構生物學家張明杰院士看來，這次的研究給出了一個非常直接的氯胺酮如何和離子通道中關鍵氨基酸互相作用的機制，并提供了如何通過這些結構信息來設計新的化合物。

科學家團隊

這些化合物能夠更有選擇性，更有效地抑制NMDA受體的活性，同時能降低藥物成癮等副作用。張明杰認為，竺淑佳團隊這一突破性的工作有著極其重要的科學意義和臨床價值。

研究還進一步探討了手性異構體R-氯胺酮和S-氯胺酮在結合和分子機制上的相同點和差異點。這一系列發現為基于NMDA受體結構設計新型抗抑郁藥的研發提供了重要基礎。

“目前美國強生已經有一款使用S-氯胺酮的抗抑郁藥物，國內也有R-氯胺酮抗抑郁藥物進入了臨床期。”竺淑佳說，雖然為手性異構體，但是兩者的臨床效果并不相同，S-氯胺酮起效快作用時間短，而R-氯胺酮起效慢作用時間長。

而對于氯胺酮成癮性的問題，竺淑佳直言任何藥物拋開劑量談毒性是在“耍流氓”。她介紹，氯胺酮作為抗抑郁藥物的使用量與作為麻醉劑相比，相差好幾倍。

中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心博士研究生張友誼、章彤彤與浙江理工大學副教授葉飛為該論文共同第一作者，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心竺淑佳研究員與中科院上海藥物研究所羅成研究員為該論文的共同通訊作者。