主講人：雷鳴【國家蛋白質科學中心·上海（籌）主任兼上海生科院生化與細胞所副所長】

主題：了解人類健康與疾病的金鑰匙----蛋白質科學

時間：2015年7月18日

主辦：上海科普大講壇

【編者按】

以基因測序為典型的遺傳學和蛋白質科學是生命科學對機理理解的兩大重要手段。在以蛋白質科學為主題的“上海科普大講壇”上，國家蛋白質科學中心?上海主任雷鳴為公眾普及蛋白質科學的知識，他談及了抗生素、艾滋病、白血病與蛋白質的關系。雷鳴還提到，我國抗生素的使用情況令人擔憂，每年有8萬人死于抗生素濫用。

以下是雷鳴授權澎湃新聞（www.kxwhcb.com）發表的講座內容：

今天跟大家聊一聊蛋白質科學和現代生命科學，尤其是和疾病、健康相關的話題。從我的角度出發和大家談一談蛋白質科學和現代醫學。

以我個人的理解，生命科學已經進入到了用生命科學對機理的理解，來指導人類健康生活的階段。具體有兩大手段，一是遺傳學手段，以基因測序技術為典型代表。二是我們今天談到的蛋白質科學。基因測序對于人類疾病的發生發展、正常生理過程中相關事件的發現，具有非常強大的能力。蛋白質科學對于我們理解這些事件的發生發展和致病機理等，都具有重要作用，所以說這兩大手段，在生命科學中互補，又互相倚重。

首先介紹一下什么是蛋白質。一提到蛋白質，大家自然而然的就會想到雞蛋，顧名思義雞蛋有蛋白，蛋白里面有豐富的蛋白質。蛋白質到底是什么呢？從三維結構的示意圖可以看到，蛋白質的結構就像一團線一樣，有一些長的特別像電話線，有螺旋狀的結構，這是蛋白質非常基礎的結構特征。大家都知道DNA結構是非常有規律的雙螺旋，而蛋白質的結構則是沒有嚴格規律性的復雜三維結構。

蛋白質是由氨基酸組成的，人的體內有20種氨基酸，這20種氨基酸就好像英語里的26個字母，這26個字母可以有無窮種組合，加上它們的長度也不一樣，最終組成了蛋白質。任何一種氨基酸的排列順序都決定了這個序列所產生的蛋白質的結構唯一性，也就決定了它的功能，所以說蛋白質的結構和功能，是由序列來決定的。

下面給大家介紹一下蛋白質在細胞里的功能。我們身處在一個有很多病原體的復雜環境之中，這些病原體隨時會侵染我們的身體。但我們的身體有著很強大的防御體系，可以把這些病原體擋在外面。病原體可以識別人體的細胞，當病原體進入體內時，我們還有一套免疫體系和防御體系應對，身體就會產生適用于它的抗體，抗體識別病原體，巨噬細胞識別它并把它吃掉，這樣病原體就不能夠感染人的機體。

此外，蛋白質還為機體提供能源與動力。人之所以能夠走路、呼吸、說話，做各種各樣的動作，就是因為我們有能源系統，我們人體的能源分子是什么？ATP（三磷酸腺苷）變成ADP（ATP水解）的過程能產生大量能量，為人體提供能源。可以把ATP分子想象成人體的汽油，這個汽油不是憑空出現的，而是靠人體內非常復雜的蛋白質機器，由最簡單的分子合成ATP，相當于人體內有一個 “煉油廠”，為人體這輛汽車產生“汽油”。

從很早開始人類就用火加工食品，吃熟的食品，實際上就是對蛋白質的一種加工，這個過程其實就是蛋白質經過加熱變性。這是人類對蛋白質最早的改造。現代醫學里包含很多蛋白質研究的過程，對某類疾病的征服，實際是對相關蛋白質某一個點的理解。和疾病斗爭也是蛋白質研究的重要目標，從古到今人類歷史上發生過很多次瘟疫，如鼠疫曾經造成數千萬人死亡，但是隨著人類科學的進步，人們逐漸對疾病有了認識，有了預防和治療的手段。

抗生素就是蛋白質研究體現在現代醫學上的一個成果。抗生素是由某些微生物在生存過程中產生的，但這些物質對其他的病原微生物有抑制和殺傷功能，所以人類利用它防御病原微生物。它可以阻礙病原微生物蛋白質的合成、細胞壁的合成以及基因的復制和轉錄等。1929年英國科學家亞歷山大·佛萊明發現青霉菌可以抑制葡萄球菌。青霉素的發現非常重要，二次世界大戰時，青霉素挽救了許多士兵的生命。青霉素被視為二次世界大戰的三大發明之一，第一大發明是原子彈，第二大發明是雷達，第三大發明是青霉素。青霉素也被稱為20世紀最重要的藥物發現。

隨著抗生素概念的出現，又出現了很多其他的抗生素。1947年美國微生物學家瓦克斯曼又在放射菌中發現并制成了治療肺結核的鏈霉素。有很多疾病被抗生素有效治愈。

抗生素主要通過抑制或者殺死病原微生物來抵抗疾病，其中抑制病原微生物病原體蛋白質合成是抗生素一個作用機理之一。如果一個生物體不能產生機體中重要的分子（比如說蛋白質），它就存活不了。在細菌細胞內有一個很重要的生物大分子叫核糖體，核糖體是合成蛋白質的重要分子機器。人體里也有核糖體，人體的核糖體跟細菌的核糖體不一樣。細菌根據它的DNA來生產它需要的蛋白質，但抗生素的出現阻斷了合成過程，細菌生產蛋白質的過程被有效抑制。當細菌沒有辦法產生它需要蛋白質的時候就無法存活。所以說抗生素和蛋白質關系非常密切，只不過抗生素是抵抗、抑制細菌內蛋白質的合成。

但抗生素目前在中國的使用狀態是非常令人擔憂的。中國是抗生素的使用大國，每年生產21萬噸，出口3萬噸，其余全部自銷，人均消費138克，是美國的10倍。中國每年有20萬人死于藥品不良反應，其中40%死于抗生素濫用。為什么這樣？細菌比起人類更加有優勢的地方就是細菌變異速度非常快，細菌的基因組有很多多樣性。我們使用抗生素的過程，加速了細菌的自然選擇。

人類從遠古到現在，經過漫長的自然選擇，變成了今天的人類基因組，適應現在的生活和氣候，細菌也是一樣。本來抗生素是一種自然選擇方式，比如青霉素會抑制細胞壁生成，大部分細菌可以被它殺掉，但是如果有個別細菌，基因有所突變，它的細胞壁的生成就不會被青霉素抑制。而過度使用青霉素，就會使得能夠對青霉素有抗性的細菌大量繁殖，從而使得青霉素對它就沒有作用。

抗生素就是一把雙刃劍，用好了可以抑制很多病原體細菌，讓人類可以健康生活，用太多，將不能有效地殺死對我們身體健康造成危害的細菌。現在，可以抵抗很多抗生素的超級細菌已經出現了，基本上現有的抗生素不能有效預防或者殺掉它。超級細菌在世界各地都有，這非常可怕，一旦超級細菌變成了全球流行的傳染病，這就成為一場大的災難，如果我們缺乏有效的抵制方案，就會造成極高的死亡率，這是我們面臨的非常嚴峻的挑戰。

另外一個概念，人體是很多微生物的共生體，腸道里有很多益生菌，對于益生菌抗生素也會起作用，益生菌的蛋白質生成也會被抗生素抑制。過度使用抗生素會殺傷人體內的有效菌類和菌種，使得人體內的菌群不能保持正常的平衡關系，從而影響人體健康并導致一些疾病的產生。

從1960年到2000年全世界沒有任何新型抗生素出現，這不是一個好現象。如果抗藥性細菌流行，人類又缺乏有效抑制它的手段，這個問題就變得非常嚴峻。所以研究新型抗生素是現在醫學領域和生命科學非常重要的一件事。

舉個和大家息息相關的例子。比如冬天病毒性流感盛行，那么吊水對感冒沒有任何用處，還會殺死體內的益生菌，因為病毒性感冒不能用抵抗細菌的藥物去治療，病毒性感冒不是由細菌導致的，所以用抗生素是沒有用的。

另外一個例子是艾滋病，它最大的特點是它去感染免疫系統，這是和其他病毒最重要的不同之處。其他病毒感染人體，人體免疫系統進行抵抗，但它相當于直接感染你的抵抗組織，所以你很可能不能建立起有效的抵抗。艾滋病患者大多數不是直接死于艾滋病，而死于其他病原體感染，死因可能是任何其他傳染病，因為艾滋病患者的免疫系統已經被破壞。

提到艾滋病治療，要提一個人，何大一，美籍華裔科學家，他在1990年代發明了雞尾酒療法。艾滋病有兩個特點，一是艾滋病毒直接侵染人的免疫系統，二是艾滋病毒的變異機率極其高，艾滋病毒就是以此來逃避人體對它的抵抗。為什么要用雞尾酒療法？因為這種療法同時用多種藥物對艾滋病毒進行攻擊，艾滋病即使進行變異，成功躲掉全部攻擊的機率也變少了。打個比方，如果艾滋病毒是一個人，一種藥物攻擊它的胳膊，一種藥物攻擊它的腿，另外一種藥物攻擊它的身體，它顧得了這邊，顧不了那邊。科學家在艾滋病出現后不長時間內利用現代蛋白質科學的手段，根據艾滋病毒的重要蛋白質結構設計并制造了一系列小分子抑制劑，通過雞尾酒療法就可以長期有效地控制艾滋病的病情發展。

從艾滋病研究和抗生素的例子，我們可以看出由于對蛋白質結構的精確理解和有效認識，使得我們研發藥物的周期極大縮短。在過去相當長的一段時間里，人類一直被因細菌感染的疾病所困擾，由于偶然的機遇科學家發現了抗生素，而研發控制艾滋病的藥物只用了十來年時間。現代醫學中，在分子水平上的蛋白質科學研究和發展，是人類提高自身健康水平，有效治療疾病的一個非常重要的手段。

第三個例子，眾所周知，砒霜是一種毒藥，但它能夠治病嗎？是的，1972年哈爾濱醫科大學率先從中醫藥方中發現砒霜的主要成份三氧化二砷，可以對一種非常嚴重的白血病---急性早幼粒細胞白血病（APL）有一定的治療效果。今天講的故事，就是砒霜、白血病和蛋白質之間的關系。白血病大家都很清楚，它實際是一種血液病，我們常說的血癌，造成不正常的白血球大量增生。由于某些蛋白融合后，產生大量沒有功能的白細胞 ，并且不受控制地增生，而正常的細胞生長受到抑制，就變成急性早幼粒細胞白血病。對于白血病的治療，和上海有非常重要的關系，大家可能耳熟能詳，我們上海血液研究所，有一個非常著名的上海方案：用砒霜（三氧化二砷）和全反式維甲酸聯合使用治療APL，緩解率達到95%，五年存活率90%，這是我們國家在白血病領域對世界醫學一個非常重要的貢獻。

治療白血病和蛋白質有關系嗎？這個關系非常密切，這里我把融合蛋白，用一個很形象的圖說明，左邊是融合蛋白質一部分，右邊是另外一部分，用兩個藥物：三氧化二砷和全反式維甲酸、二氧化二砷結合到這個地方，實際上就是識別蛋白質空間結構的一個口袋，左邊的口袋砒霜識別了，右邊的口袋，被全反式維甲酸識別了，這兩個東西，就好像兩個塞子，塞到兩個口上，所以這個“瓶子”就沒有用了，被塞住的蛋白就被降解掉，所以它就不能造成大量的增生血癌的細胞。這是一個非常重要的例子，現代醫學證明了，古老中醫藥方有符合現代醫學的地方，但是我們還知之甚少。大家需要對中醫中藥有一個客觀的認識，中醫中藥有它的科學性，但是理解中醫中藥的作用機理是需要大家去深入研究的。

我們中國的學者，用現代醫學的方式解釋了古老中藥有效成分的作用機理，這需要我們科學工作者進一步發揚光大，可以說這是中西醫結合很經典的例子之一。這是王振義院士、陳竺院士、陳賽娟院士、張亭棟教授共同完成的非常重要的一個實例，有力地說明了蛋白質科學和現代醫學之間的關系。

最后講一個例子，胰島素。胰島素是由胰臟內胰島β細胞，受葡萄糖刺激分泌的一種蛋白質激素，這個激素非常著名，因為它可以治療糖尿病。上世紀60年代，原中科院上海生物化學研究所、北京大學、中科院上海有機所共同實現了人工全合成牛胰島素的宏偉目標，這是中國科學家在世界上第一次用人工方法合成具有與天然分子相同化學結構和生物活性的蛋白質——牛胰島素，標志著人類在認識生命、探索生命奧秘的征途中邁出了里程碑式的步伐，開辟了人工合成蛋白質的時代。人工合成胰島素，也為蛋白質結構工程研究開辟了新的途徑。

下面介紹一下國家蛋白質科學中心的情況，蛋白質科學的意義已經說了很多，對于抗體藥物、疫苗、生物技術、現代農業都具有非常重要的意義。國家蛋白質科學中心在張江已經建好，有兩大功能，第一個，是國家的重大基礎設施，為全國的科研院所、大學、企業等提供技術支持和服務。第二個功能，圍繞蛋白質設施，我們要組建一個國家蛋白質科學研究中心，這個中心應該具有很強的科研實力，能夠產出最前沿的科研成果。

最后我想說，在上海張江已經有一個非常好的集群，我們這個設施是全球生命科學領域中以大型科學儀器和先進技術集成的、首個綜合性大科學設施，與上海光源、上海高研院、新藥研制基地、上海科技大學等，形成非常有效、大的綜合性園區，對于生命科學，尤其在上海地區有非常重要的意義。這個設施將在7月份迎來國家最后驗收，它是中科院上海大科學中心的重要組成部分。我們希望能夠建成高效、開放、共享、高水平國際合作、高質量創新服務的一個研究中心，打造開放、協作、創新、一流的蛋白質科學研究平臺，我想這樣一個平臺，對于上海市建設具有全球影響力的科技創新中心，將提供強有力的支撐作用。

（本文經主講人審訂后授權發表）