“亦正亦邪”的巨噬細(xì)胞，如何叛變?nèi)绾尾叻矗?/h1>

2021-06-30 07:43

來源：澎湃新聞·澎湃號(hào)·湃客

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文/陳根

巨噬細(xì)胞，作為人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，廣泛分布于全身血液、組織中，具有識(shí)別、吞噬、清除細(xì)菌、病毒等外來異物的功能，在幫助人體抵御或戰(zhàn)勝病原體入侵的過程中功不可沒。除了大家熟知的免疫功能之外，巨噬細(xì)胞還在胚胎發(fā)育期參與調(diào)節(jié)造血微環(huán)境，影響代謝、組織修復(fù)及胚胎組織成熟等過程。

其中，巨噬細(xì)胞根據(jù)來源又可以分為兩種不同的譜系——組織特異巨噬細(xì)胞(tissue-resident macrophage, TRM)可獨(dú)立于成年造血進(jìn)行局部自我更新；單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞(monocyte-derived macrophage, MDM)，則來自成年造血干細(xì)胞，大多聚集于炎癥病灶部位。

然而，作為固有免疫的重要組成部分，通常扮演抵御病原體入侵的“排頭兵”和激活適應(yīng)性免疫的“通信兵”的巨噬細(xì)胞，也扮演著“墻頭草”的角色。和癌細(xì)胞走的近的巨噬細(xì)胞歷來為科學(xué)家所警惕。

究其原因，在腫瘤環(huán)境中，一些巨噬細(xì)胞卻禁不住腫瘤細(xì)胞釋放的一些信號(hào)分子的“誘惑”，變成了“叛軍”——不僅阻止T細(xì)胞等攻擊腫瘤細(xì)胞，還會(huì)分泌生長(zhǎng)因子滋養(yǎng)腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤血管的生成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。探索巨噬細(xì)胞如何影響腫瘤的發(fā)展成為學(xué)界的重要工作。

現(xiàn)在，來自西奈山醫(yī)學(xué)院的研究人員就在《自然》雜志上發(fā)表重要研究成果。他們發(fā)現(xiàn)，在肺癌形成的早期，就有組織駐留的巨噬細(xì)胞聚集在癌細(xì)胞附近，促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲，同時(shí)誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增多，幫助癌細(xì)胞免疫逃逸。

此次研究中，研究者使用了一個(gè)公共單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)集，該數(shù)據(jù)集樣本取自35個(gè)早期、未經(jīng)治療的NSCLC患者。隨后，研究人員根據(jù)分子特征將這群細(xì)胞分為了巨噬細(xì)胞（組I和組II），經(jīng)典CD14+單核細(xì)胞（組III）和非經(jīng)典CD16+促炎性單核細(xì)胞（組IV）。

其中，組I的肺泡巨噬細(xì)胞具有與TRMs相似特征——具有自我更新維持功能的基因表達(dá)；其他的巨噬細(xì)胞則被歸納到組II。

在進(jìn)一步構(gòu)建動(dòng)物模型后，研究人員通過轉(zhuǎn)基因小鼠雜交，追蹤了巨噬細(xì)胞的譜系起源，發(fā)現(xiàn)小鼠腫瘤內(nèi)組I巨噬細(xì)胞是來自組織駐留巨噬細(xì)胞（TRMs），而組II巨噬細(xì)胞是單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞（MDMs）。

與正常肺組織相比，腫瘤中I組巨噬細(xì)胞數(shù)量顯著下降，也就是說在成熟的腫瘤中，TRMs數(shù)量減少。與此同時(shí)，研究人員卻發(fā)現(xiàn)MDM數(shù)量增多。

隨后，研究人員把這些病變?cè)缙诘腡RMs與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)，結(jié)果顯示，相比于骨髓單核細(xì)胞（BMMs）和MDMs，這些TRMs可以顯著提高腫瘤細(xì)胞侵襲性及增殖能力。

這或許意味著，TRMs很可能可以誘導(dǎo)腫瘤組織內(nèi)Treg細(xì)胞增加。隨后的體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)論證了這個(gè)猜想。當(dāng)腫瘤內(nèi)TRMs減少時(shí)，Treg細(xì)胞累積減少，腫瘤的體積減少，但值得注意的是，腫瘤病灶數(shù)量不變。

巨噬細(xì)胞的“亦正亦邪”為研究人員利用其對(duì)抗腫瘤提供了靶點(diǎn)和方式，如何“再教育”巨噬細(xì)胞，使其對(duì)于腫瘤產(chǎn)生治療效果，將是未來更長(zhǎng)一段時(shí)間研究人員的目標(biāo)所在。

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