清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授。  清華大學(xué)新聞網(wǎng) 圖

自2020年初開始的新冠肺炎疫情至今未在全球結(jié)束，不斷出現(xiàn)的新冠病毒變異株更引發(fā)了廣泛的關(guān)注和擔(dān)憂，尤其是最初在印度發(fā)現(xiàn)的“德爾塔”變異株，近期持續(xù)在全球范圍內(nèi)擴(kuò)散。

面對(duì)狡猾的新冠病毒，除了全面推動(dòng)新冠疫苗的接種率，新冠抗體治療藥物的開發(fā)也備受關(guān)注。投身相關(guān)研發(fā)的企業(yè)不乏禮來、阿斯利康、再生元等全球知名制藥公司，國內(nèi)的君實(shí)生物、復(fù)宏漢霖、騰盛華創(chuàng)、綠葉制藥、濟(jì)民可信等也在該領(lǐng)域不斷推動(dòng)相關(guān)研究。

都在打疫苗，新冠中和抗體藥物有哪些意義？面對(duì)變異株，中和抗體藥物研發(fā)面臨哪些挑戰(zhàn)？中和抗體療法國內(nèi)外研究還有哪些差距？對(duì)于未來新冠中和抗體藥物商業(yè)化有哪些期待？

從2020年初開始，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授就著手新冠病毒相關(guān)研究，其中也包括開發(fā)新冠中和抗體。近期，澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者專訪了張林琦，他從一名研究人員的視角回答了上述問題。

新冠抗體療法與疫苗是互相補(bǔ)充的關(guān)系

新冠疫情讓人們對(duì)疫苗的認(rèn)知得到巨大提升，在全民“一起苗苗苗”的呼吁中，接種新冠疫苗預(yù)防新冠肺炎成為常識(shí)。在預(yù)防接種的大背景下，中和抗體藥物還有哪些意義？

“新冠疫苗和抗體療法是相互支持，相互協(xié)調(diào)的補(bǔ)充。”張林琦向澎湃新聞?dòng)浾弑硎荆呙缰饕ㄟ^誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生抗體和其他反應(yīng)以達(dá)到預(yù)防病毒感染的目標(biāo)，“這個(gè)過程需要一定的時(shí)間，保護(hù)性不一定能夠達(dá)到100%，保護(hù)時(shí)間的長(zhǎng)短還有待評(píng)估”，這時(shí)候就可以發(fā)揮中和抗體治療和緊急預(yù)防的強(qiáng)大作用。

所謂中和抗體，目前大多是從新冠康復(fù)患者體內(nèi)篩選出來，不同的新冠病毒的中和抗體有不同的作用機(jī)制，目前全球比較常見中和抗體識(shí)別的抗原表位是針對(duì)病毒S蛋白的RBD區(qū)域（Receptor-binding domain，受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域），抗體與該區(qū)域結(jié)合后能阻止病毒與人細(xì)胞表面的ACE2受體結(jié)合，從而阻斷病毒感染細(xì)胞。

張林琦介紹，如果挑選的中和抗體是高效的廣譜的，那么發(fā)揮的效果將非常迅速，其背后受益人群包括多種臨床癥狀的新冠感染者，特別是輕中癥患者和輕癥有可能發(fā)展到重癥的患者，以及有感染新冠肺炎可能性的高危人群等。

值得注意的是，雖然針對(duì)新冠病毒的中和抗體被看作是治療藥物，但實(shí)際上，其在預(yù)防方面也有一定潛力。

今年4月，美國再生元公司曾發(fā)布一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，顯示該藥物在出現(xiàn)家族傳染病例的情況下，能夠有效降低無癥狀感染者出現(xiàn)有癥狀感染的風(fēng)險(xiǎn)，并能有效縮短感染后恢復(fù)所需時(shí)間。基于這項(xiàng)研究，再生元當(dāng)時(shí)稱，將向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）申請(qǐng)擴(kuò)大該藥的緊急使用授權(quán)范圍至預(yù)防使用階段。

對(duì)于中和抗體藥物的預(yù)防作用，張林琦表示，這不僅僅是一個(gè)概念，在抗艾滋病毒感染等方面都證明了長(zhǎng)期服用抗病毒藥物還有很強(qiáng)的預(yù)防作用。

張林琦進(jìn)一步說道，隨著生物科技的發(fā)展，修飾過的抗體在體內(nèi)存活的時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越自然存活期，“某些中和抗體在體內(nèi)的半衰期可以從幾周延長(zhǎng)至幾個(gè)月，面對(duì)高危人群，使用中和抗體后的幾個(gè)月期間就提供了很好的保護(hù)作用，某種意義上，可以說這種抗體發(fā)揮了主動(dòng)免疫的作用”。

 應(yīng)對(duì)病毒變異需要更高效、更廣譜的中和抗體

“突變株對(duì)目前抗體治療以及疫苗保護(hù)構(gòu)成嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。”近期，張林琦教授作為通訊作者之一發(fā)表在《免疫學(xué)》(Immunity)雜志的一篇文章提到這樣一個(gè)觀點(diǎn)。

在此次專訪中，張林琦教授進(jìn)一步解釋，新冠病毒變異株對(duì)于新冠中和抗體療法的挑戰(zhàn)主要體現(xiàn)在一些獲得緊急使用授權(quán)的中和抗體藥物失活。

今年4月，美國禮來公司向美國FDA申請(qǐng)撤銷bamlanivimab(LY-CoV555) 單一抗體療法的緊急使用授權(quán)，原因就是治療新冠變異病毒有效率不足。

對(duì)于上述撤回措施，張林琦教授認(rèn)為，這是負(fù)責(zé)任的表現(xiàn)，抗體藥物目前被視為是新冠病毒治療的唯一特效藥物，“如果病毒上抗體的識(shí)別位點(diǎn)發(fā)生突變，這個(gè)中和抗體就不工作了”。

“不可能永遠(yuǎn)去追逐這種變異，要超越病毒變異。”張林琦教授表示，在目前還無法預(yù)測(cè)病毒變異情況的前提下，下一階段的研發(fā)將需要更高效、更廣譜的中和抗體，以不變應(yīng)萬變。另外，還要加強(qiáng)新冠中和抗體藥物的組合療法，即抗體雞尾酒療法，通過多靶點(diǎn)抑制，降低單個(gè)中和抗體在應(yīng)對(duì)病毒變異株方面帶來的挑戰(zhàn)。

對(duì)于為什么不同的中和抗體對(duì)變異病毒有不同的表現(xiàn)，張林琦教授解釋道，主要是每個(gè)中和抗體識(shí)別病毒的位點(diǎn)不一樣，“如果病毒上的抗體識(shí)別位點(diǎn)正好發(fā)生變化，抗體就無法識(shí)別病毒，失去阻止病毒感染細(xì)胞的能力，失去預(yù)期功效，這背后有一定的偶然因素，也與中和抗體的設(shè)計(jì)、評(píng)估方法有關(guān)。

“如果在最初篩選抗體時(shí)，把病毒潛在變異考慮進(jìn)去，那么篩選出的抗體就可能是更加通用型的抗體，是抗病毒活性比較強(qiáng)的抗體。”張林琦教授強(qiáng)調(diào)，希望將來病毒變異的步伐慢一些，別讓這么多抗體很快失去活性，也希望抗體治療這一關(guān)不會(huì)被病毒變異沖破。

中和抗體藥物為什么多采用注射方式？

目前國內(nèi)尚沒有獲批的新冠中和抗體藥物，從美國獲批的禮來、再生元等公司的新冠中和抗體藥物都是在醫(yī)院環(huán)境下注射使用。某種程度上，這限制了該類藥物的使用場(chǎng)景。

張林琦教授表示，中和抗體藥物現(xiàn)在大都是采用注射方式，這也是最有效發(fā)揮其藥效的方式，馬上發(fā)揮其抗病毒作用。未來不排除其他方式，比如鼻噴，尤其是針對(duì)病毒引起得呼吸道疾病，如果有些抗體藥物能夠阻斷病毒進(jìn)入呼吸道，也可以通過鼻腔給藥方式實(shí)現(xiàn)目的，但“這些方式比起靜脈注射或皮下注射，還有很長(zhǎng)的路需要探索，現(xiàn)在只能把最安全最有效的給藥途徑發(fā)揮到極致，再去探索其它劑型和給藥方式”。

張林琦教授進(jìn)一步表示，中和抗體藥物較少看到其他劑型，一方面是其他劑型發(fā)揮功效的不確定性更高，另一方面是從以往抗體藥物使用情況來看，絕大多數(shù)都是通過靜脈注射或皮下注射來實(shí)現(xiàn)的，其他劑型還需要更多的探索和經(jīng)驗(yàn)積累。

新冠中和抗體藥物商業(yè)化依賴多方面努力

新冠中和抗體藥物是對(duì)抗新冠病毒的有力武器，隨著更多藥物獲批緊急使用或者在臨床研究階段取得進(jìn)展，其商業(yè)化進(jìn)程也備受關(guān)注。

張林琦在采訪中透露，其參與的新冠中和抗體BRII-196和BRII-198聯(lián)合療法正在美國、加拿大、南非、阿根廷、巴西、印度等國家開展研究，“期望BRII-196和BRII-198在國際三期臨床展示最好的效果。”

有觀點(diǎn)認(rèn)為，由于抗體是蛋白類藥物，其大規(guī)模生產(chǎn)、運(yùn)輸以及儲(chǔ)存等成本都比較高，進(jìn)而也會(huì)影響價(jià)格。

站在一名研發(fā)人員的角度，張林琦表示，很期待藥物未來的商業(yè)化，否則就失去了原創(chuàng)或高科技產(chǎn)品的真正意義，這背后更多需要依賴企業(yè)、藥品監(jiān)管部門等多方面的努力。

國內(nèi)外中和抗體研究水平存在一定差距

很長(zhǎng)一段時(shí)間在創(chuàng)新藥物研發(fā)方面，中國都是一個(gè)追隨者的角色，隨著國內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)的快速發(fā)展，其中的距離不斷在縮小。

“可以看到抗體藥物研發(fā)領(lǐng)域的進(jìn)步與其他藥物研發(fā)狀況是基本一致的。”對(duì)于當(dāng)前新冠中和抗體療法的研究水平，張林琦教授表示，雖然我們?cè)诨A(chǔ)研究和工業(yè)化程度、產(chǎn)業(yè)化程度等方面都起步較晚，但我們?cè)诟鱾€(gè)方面都加快了步伐，特別是在臨床研究和國際化程度方面我們?cè)诓粩嗵岣摺?/p>

張林琦教授認(rèn)為，在抗體藥物研發(fā)領(lǐng)域要趕超發(fā)達(dá)國家，我們需要在基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化、臨床研究、產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程和國家激勵(lì)政策等多方面繼續(xù)優(yōu)化和提高，才有可能根本打通從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的渠道，將最優(yōu)質(zhì)和最高效的抗體藥物，以最快的速度為最廣泛的人民大眾服務(wù)。