文/陳根

結直腸癌 (CRC) 又稱大腸癌，是胃腸道中常見的惡性腫瘤。在現有的癌癥類型中，肝癌、胃癌、食管癌的發病率都在下降，而結直腸癌、乳腺癌、宮頸癌等發病率卻一直在上升，尤其是結直腸癌，已經成為繼肺癌和乳腺癌之后的第三大癌癥。我國年均新發結直腸癌病例達13萬，并以年均4％增幅不斷攀升。

大多數結直腸癌起始于異常的腺窩，后逐漸演變成息肉，最終發展為結腸直腸癌，整個過程可長達 5 - 15 年。在內在分子機制層面，大多數結直腸癌是通過WNT通路的永久激活而啟動的，而這種激活通常發生在腸道干細胞中腫瘤抑制基因APC的突變之后。

APC 的突變可誘導腸內細胞克隆增加，防止細胞死亡或阻斷分化，從而提高 APC 突變細胞的相對適應度。細胞增加后，腸道干細胞中Apc的突變會通過引導β-catenin的磷酸化和降解，負調控WNT信號轉導，從而打破WNT激動劑和拮抗劑間的平衡，最終誘發早期的結直腸癌。因為直接靶向WNT信號通路十分復雜，所以一直沒有對結直腸癌非常有效的治療策略。

這對這一問題，近日，科學家通過腸道干細胞抑制Apc突變，恢復了野生型細胞的競爭力，提高了正常細胞的健康程度，為結直腸癌高危人群提供了預防新策略。

NOTUM 基因是Apc突變早期階段的一個關鍵中介。其本身可以通過去除WNT 上棕櫚酸酯修飾的羧酸酯酶或者抑制WNT與其受體結合，使WNT通路喪失功能。此外，在機制層面Apc突變型細胞可以調控WNT信號的關鍵旁分泌負因子，進而抑制野生型腸道干細胞的功能。

根據WNT靶基因的表達，人類結直腸癌可以分為配體依賴（RSPO-fusion / RNF43-mutant）和配體不依賴（APC-mutant）亞型，激活WNT信號通路的不同突變方式（APC vs RSPO或RNF43）將通過相應分子機制來實現突變克隆固定，NOTUM 可以定位為Apc驅動下腸道腫瘤的治療靶點。

簡而言之，Apc突變抑制了野生型細胞的活性，同時打破了WNT通路激動劑和拮抗劑的平衡，誘發了早期腸道癌癥的形成；而NOTUM 基因是Apc突變早期階段的關鍵中介，可以定位為治療靶點。

這種細胞競爭的現象為腫瘤的發生機制提供了另一個維度的解釋，同時也為未來腫瘤的靶向治療提供了新的研究方向。