一款阿爾茲海默病新藥獲批的消息刷屏醫(yī)藥圈。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月7日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局（FDA）官網(wǎng)發(fā)布聲明稱，批準(zhǔn)制藥公司渤健（Biogen）開(kāi)發(fā)的aducanumab（阿杜那單抗）用于治療早期阿爾茨海默病，這是自2003年以來(lái)首個(gè)獲批用于阿爾茨海默病的新型療法，也是首個(gè)針對(duì)阿爾茨海默病潛在病理生理機(jī)制，即大腦中存在的β-淀粉樣蛋白斑塊的治療藥物。

針對(duì)阿爾茲海默病藥物研發(fā)，業(yè)內(nèi)常提及的一個(gè)數(shù)字是99%的失敗率。如今，時(shí)隔18年，F(xiàn)DA終于批準(zhǔn)了一款新藥，自然在業(yè)內(nèi)引發(fā)震動(dòng)。除了消息刷屏，渤健股價(jià)一度大漲近60%，同樣在開(kāi)發(fā)阿爾茲海默癥藥物的制藥公司禮來(lái)股價(jià)也一度上漲10%。

一片歡呼背后，不可忽視的是，盡管包括阿杜那單抗在內(nèi)的阿爾茲海默病藥物已經(jīng)獲批，但其爭(zhēng)議也一直沒(méi)有停止。澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者在采訪中也發(fā)現(xiàn)，阿爾茲海默病患者群體真實(shí)世界面臨的痛點(diǎn)也并非某款新藥就可以解決。

阿爾茲海默病治療的新希望 

阿爾茨海默病（AD）早在1906年就由德國(guó)醫(yī)生愛(ài)羅斯·阿茲海默(Dr. Alois Alzheimer)發(fā)現(xiàn)。FDA官網(wǎng)的一段介紹顯示，隨著患病時(shí)間的推移，阿爾茨海默病的危害逐漸加重，患者會(huì)失去記憶和認(rèn)知功能。在疾病晚期，患者無(wú)法進(jìn)行對(duì)話或?qū)Νh(huán)境做出反應(yīng)。平均來(lái)說(shuō)，患者在確診后的生存期為4到8年。

據(jù)國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(ADI)發(fā)布的《世界阿爾茨海默病2018年報(bào)告》顯示，全世界至少有5000萬(wàn)的癡呆患者，到2050年預(yù)計(jì)將達(dá)到1.52億，其中約60%-70%為阿爾茨海默病患者。

據(jù)《中國(guó)阿爾茨海默病一級(jí)預(yù)防指南》，2020年我國(guó)阿爾茨海默病患者約有900萬(wàn)，2050年將達(dá)到2100萬(wàn)。

在阿杜那單抗獲批之前，全球批準(zhǔn)上市的有5款治療阿爾茲海默病藥物，包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛以及多奈哌齊+美金剛復(fù)方制劑，其主要治療目標(biāo)是緩解癥狀，均無(wú)法逆轉(zhuǎn)或治愈疾病。

阿爾茲海默病藥物的研發(fā)難點(diǎn)在于其發(fā)病機(jī)制并未完全清晰，醫(yī)學(xué)界存在多種假說(shuō)，β淀粉樣蛋白( amyloid-β，Aβ) 假說(shuō)就是其中一個(gè)。該假說(shuō)認(rèn)為，β淀粉樣蛋白生成和清除失衡是神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的始動(dòng)因素，異常水平的β-淀粉樣蛋白在大腦神經(jīng)元之間形成的斑塊具有神經(jīng)毒性，導(dǎo)致神經(jīng)元變性。

最新獲批的阿杜那單抗就是基于該假說(shuō)的代表藥物，這種特異性靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體，被認(rèn)為可以激活免疫系統(tǒng)，將沉積蛋白清理出大腦。FDA在聲明指出，阿杜那單抗在3期臨床試驗(yàn)中一致地降低患者大腦中淀粉樣蛋白斑塊的水平。

實(shí)際上，全球多家制藥巨頭在阿爾茲海默病治療藥物上都曾涉足，不乏投入巨大，但在臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)就已經(jīng)出局。渤健在官方新聞稿中援引美國(guó)非營(yíng)利性機(jī)構(gòu)Us Against Alzheimer's 聯(lián)合創(chuàng)始人兼主席George Vradenburg的說(shuō)法稱：“經(jīng)過(guò)多年的失望和絕望，這次批準(zhǔn)為許多家庭帶來(lái)了新的希望，并為未來(lái)的投資和創(chuàng)新提供了契機(jī)。”

的確，作為近20年來(lái)首款獲批的阿爾茲海默病新藥，阿杜那單抗為業(yè)內(nèi)帶來(lái)了希望。國(guó)內(nèi)一家關(guān)注中樞神經(jīng)領(lǐng)域的創(chuàng)新藥研發(fā)的企業(yè)向澎湃新聞?dòng)浾弑硎荆現(xiàn)DA此次采用先批后補(bǔ)的審評(píng)意見(jiàn)，不僅對(duì)患者是極大地提高了相關(guān)藥物的可及性，提供了生命的希望，更是對(duì)該領(lǐng)域的科研人員和開(kāi)發(fā)同行更是莫大的鼓勵(lì)。

上述企業(yè)還提到，神經(jīng)領(lǐng)域的患者疾病負(fù)擔(dān)重，需求很大，但人體神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)雜，且相關(guān)臨床研究往往伴隨著時(shí)間長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高等特點(diǎn)，暫時(shí)在醫(yī)學(xué)上的突破相較其他領(lǐng)域還是相當(dāng)有限。

阿爾茲海默藥物治療背后的“爭(zhēng)議”

阿杜那單抗并未毫無(wú)爭(zhēng)議，這種爭(zhēng)議首先是來(lái)自臨床研究本身。

2017年，渤健宣布和衛(wèi)材合作在全球范圍展開(kāi)阿杜那單抗的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化合作；2019年3月21日，兩家公司宣布暫停兩項(xiàng)III期研究，原因試驗(yàn)中的301號(hào)研究與302號(hào)研究結(jié)果在統(tǒng)計(jì)上顯著低于預(yù)期值，效果不佳。

但2019年10月，兩家公司宣布將于2020年初向FDA遞交阿杜那單抗的生物制劑申請(qǐng)。這次的理由是，經(jīng)過(guò)充分分析，301號(hào)研究顯示，阿爾茲海默病患者使用阿杜那單抗后，其認(rèn)知能力提高沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而302號(hào)研究顯示，患者認(rèn)知能力有一定程度提高，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。302號(hào)研究能夠證實(shí)阿杜那單抗的有效性。

兩個(gè)研究相互矛盾是外界對(duì)阿杜那單抗質(zhì)疑的重要原因。

值得關(guān)注的是，F(xiàn)DA對(duì)阿杜那單抗的獲批也留有余地，要求渤健在獲得加速批準(zhǔn)之后進(jìn)行確認(rèn)性臨床試驗(yàn)，證明阿杜那單抗對(duì)AD患者認(rèn)知能力方面的臨床益處。如果驗(yàn)證性試驗(yàn)未能證明預(yù)期的臨床益處，F(xiàn)DA有可能撤銷對(duì)這一藥物的加速批準(zhǔn)。

另一個(gè)爭(zhēng)議來(lái)自發(fā)病機(jī)制。

“阿爾茲海默病的假說(shuō)有很多，β淀粉樣蛋白、炎癥、基因突變等都有，沒(méi)有一個(gè)假說(shuō)說(shuō)明全部的問(wèn)題，但每一個(gè)假說(shuō)又能說(shuō)明一部分問(wèn)題。”北京醫(yī)院藥學(xué)部副主任、主任藥師金鵬飛告訴澎湃新聞?dòng)浾撸柶澓Ｄ∵@么多年沒(méi)有新藥獲批，新藥獲批后又有那么多爭(zhēng)議，發(fā)病機(jī)制不明確是一個(gè)客觀原因。

實(shí)際上，面臨爭(zhēng)議的阿爾茲海默藥物在國(guó)內(nèi)也有，那就是綠谷制藥的九期一（甘露特鈉膠囊）。

2019年11月2日被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)上市,“用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能”。雖然頂著中國(guó)原研的名頭，但如今說(shuō)起這款藥，許多人想起的是其爭(zhēng)議。

廣州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科記憶門(mén)診主任醫(yī)師歐陽(yáng)櫻君，2019年曾參與一款BACE抑制劑（β淀粉樣蛋白裂解酶抑制劑）用于治療阿爾茲海默病的全球多中心的臨床藥物試驗(yàn)，后來(lái)這個(gè)試驗(yàn)被申辦方全球叫停。

歐陽(yáng)櫻君表示，從既往做過(guò)的臨床藥物試驗(yàn)來(lái)講，β淀粉樣蛋白生成和清除失衡是阿爾茲海默病的病理生理的重要機(jī)制之一，從發(fā)病機(jī)制看，圍繞這個(gè)靶點(diǎn)的藥物是可行的，不過(guò)治療可能需要長(zhǎng)期，而且其適應(yīng)證針對(duì)早期阿爾茲海默病，如果是晚期患者，腦神經(jīng)元已經(jīng)形成老年斑，神經(jīng)元變性，“再怎么治療，效果都不太理想“。

歐陽(yáng)櫻君強(qiáng)調(diào)，雖然存在爭(zhēng)議，但目前獲得有條件批準(zhǔn)的藥物對(duì)阿爾茲海默這種疾病治療的意義還是有的，“大家都在往這方面努力”。

阿爾茲海默更多現(xiàn)實(shí)痛點(diǎn)待解

或許阿杜那單抗真正獲批還有一定懸念，但可以確定的是，有了一款新藥，并不能解決阿爾茲海默患者的所有問(wèn)題。

“這個(gè)新藥雖然說(shuō)具有治療作用，但腦部CT看到蛋白斑塊沒(méi)了，不代表患者認(rèn)知就恢復(fù)。”金鵬飛認(rèn)為，β淀粉樣蛋白僅僅是機(jī)制之一，不能完全解釋疾病進(jìn)展，更重要的是，阿爾茲海默病的治療往往需要綜合治療，比如因?yàn)榛颊甙殡S其他精神癥狀，如抑郁、焦慮、躁狂，還需要用到其他的精神類藥物的治療，家庭護(hù)理和日常生活管理也很重要。

“藥物治療只是綜合治療的一部分，當(dāng)然很重要的一部分，而新藥也只是藥物治療的一部分。”金鵬飛強(qiáng)調(diào)，阿爾茲海默的治療涉及方方面面綜合的問(wèn)題，不是僅靠一個(gè)藥就能解決的。

有了針對(duì)靶點(diǎn)的藥，如何早期發(fā)現(xiàn)有針對(duì)性的生物標(biāo)記物？這是歐陽(yáng)櫻君關(guān)注的問(wèn)題。

她向澎湃新聞?dòng)浾呓榻B，目前針對(duì)β淀粉樣蛋白的檢測(cè)有三種，一個(gè)是血，一個(gè)是腰穿腦脊液，一個(gè)是PET影像，“腰穿腦脊液和PET生物標(biāo)記物檢查是明確的（手段），血生物標(biāo)記物目前正在做研究，還沒(méi)完全廣泛應(yīng)用在臨床”，來(lái)自血液的標(biāo)記物如果應(yīng)用到臨床，阿爾茲海默病“像癌癥一樣，在四五十歲就可以抽血看有沒(méi)有疾病的傾向，如果有β淀粉樣蛋白異常沉積，就可以提前用藥干預(yù)”，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診療。

“目前臨床多數(shù)將阿爾茲海默的篩查年齡設(shè)定在65歲，北上廣等大城市提前到60歲。”歐陽(yáng)櫻君表示，資源有限，生物標(biāo)記物等檢測(cè)費(fèi)用以千元起，目前還沒(méi)辦法普及。

歐陽(yáng)櫻君還提到，阿爾茲海默這個(gè)患者群體除了面臨治療藥物少的困境，另外一個(gè)很大的問(wèn)題是沒(méi)有更好的早期識(shí)別，并做好管理。廣州市第一人民醫(yī)院2004年開(kāi)始開(kāi)展記憶門(mén)診，歐陽(yáng)櫻君表示，希望通過(guò)這個(gè)門(mén)診讓更多人關(guān)注包括阿爾茲海默等疾病，希望做到早認(rèn)識(shí)，早干預(yù)。