原創(chuàng) 見聞君 華爾街見聞

作者徐紅 葉楨 方凌 編輯位宇祥

美東時(shí)間6月7日周一，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了渤?。˙iogen）治療阿爾茨海默病的試驗(yàn)性藥物aducanumab，該藥品將以Aduhelm作為名稱上市，這也是2003年來首款獲美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的此類藥物。

渤健每年對(duì)這種藥物的收費(fèi)為5.6萬美元，并且承諾至少四年內(nèi)不漲價(jià)。

眾所周知，成功研發(fā)并上市一款新藥并不容易，而阿爾茨海默病新藥的研發(fā)更是難上加難。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，在1998年至2017年的接近20年時(shí)間里，針對(duì)阿爾茨海默病的藥物研發(fā)累計(jì)失敗了146次，而且期間只有4種藥物獲得FDA批準(zhǔn)——成功率只有2.7%。

渤健aducanumab雖然最終走了過來，但其實(shí)也是歷經(jīng)波折，數(shù)次被判“死亡”，又神奇“復(fù)活”。因?yàn)榭床坏匠晒Φ南Ｍ?，甚至有分析師還給它取了個(gè)“aduCANTumab”的外號(hào)。

而隨著近20年來FDA首次批準(zhǔn)治療阿爾茨海默病的新藥，隔夜美股生物科技股沸騰了，渤健日內(nèi)漲幅曾一度達(dá)到60%以上。

不過，目前Aduhelm對(duì)阿爾茨海默癥治療的效果，有效率和副作用仍然未被驗(yàn)證，來自醫(yī)生和研究人員的反饋也充滿了分歧，F(xiàn)DA最終為何放行？

01

這個(gè)新藥為什么重要？

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是老年期癡呆最常見的一種類型，這是一種退行性腦疾病，以進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)變性為特征，可造成思維、記憶和獨(dú)立性受損，是導(dǎo)致全球老年人死亡的第三大原因，僅次于心腦血管疾病和癌癥。

據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，目前全球約有3500萬至5000萬阿爾茨海默癥患者，并且每年預(yù)計(jì)將有1000萬新增患者。有機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，到2050年，全球阿爾茨海默癥患者數(shù)量將達(dá)到1.5億。

阿爾茨海默癥發(fā)病機(jī)制至今仍未被研究透徹，且目前還沒有治療該病癥或逆轉(zhuǎn)大腦疾病進(jìn)程的方法，盡管一些療法可以部分緩解一些癥狀。

因此，作為18年來首款獲批的藥物，Aduhelm有望給阿爾茨海默癥患者和他們的家人帶來一絲希望。

喬治敦大學(xué)(Georgetown University)神經(jīng)學(xué)副教授、癡呆癥和帕金森病實(shí)驗(yàn)室主任Charbel Moussa對(duì)MarketWatch表示：“阿爾茨海默癥是我們所知道的最難以置信的疾病之一，……現(xiàn)在Aduhelm的批準(zhǔn)就是打開潘多拉的盒子。”

也有觀點(diǎn)認(rèn)為，這款藥物的上市將改變阿爾茨海默癥目前的治療方式，至少對(duì)一些患者來說是這樣，F(xiàn)DA的批準(zhǔn)可能會(huì)為未來的治療鋪平道路。

美國阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)首席執(zhí)行官Harry Johns表示，“對(duì)于阿爾茨海默癥患者來說，這只是新的一天，我們相信這將推動(dòng)更多的創(chuàng)新和投資。”

02

從被判死亡到神奇復(fù)活

目前比較公認(rèn)的阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制認(rèn)為β淀粉樣蛋白(amyloid-β，Aβ) 的生成和清除失衡是神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的始動(dòng)因素，異常水平的β-淀粉樣蛋白在大腦神經(jīng)元之間形成的斑塊具有神經(jīng)毒性，導(dǎo)致神經(jīng)元變性。

Aducanumab是一種可以與β淀粉樣蛋白結(jié)合的人源化單克隆抗體，它能夠有選擇性地與AD患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結(jié)合，然后通過激活免疫系統(tǒng)，將大腦中的沉積蛋白清除。

2007年11月，渤健從Neurimmune獲得aducanumab的研發(fā)許可。

2015年，有197名輕度患者入組的1b期臨床試驗(yàn)（103號(hào)）顯示，aducanumab能夠減緩阿爾茨海默癥患者的惡化速度，保護(hù)患者的認(rèn)知能力?；诖?，百健和日本衛(wèi)材公司開始了兩項(xiàng)大規(guī)模臨床三期試驗(yàn)，分別為 ENGAGE（301號(hào)）和 EMERGE（302號(hào)）。

然而，在2019年3月，渤健突然宣布提前終止這兩項(xiàng)全球III期研究。理由是，通過對(duì)2018年12月為止的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后，獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)認(rèn)為aducanumab對(duì)于阿爾茨海默癥以及輕度阿爾茨海默病癡呆引起的輕度認(rèn)知功能損傷沒有改善作用，很可能難以到達(dá)主要療效終點(diǎn)（達(dá)到預(yù)期療效的可能性很小）。

當(dāng)時(shí)，受該消息刺激，渤健的股價(jià)還為此大跌了30%，市值縮水超160億美元。

正當(dāng)人們以為事情塵埃落定，aducanumab已經(jīng)沒戲的時(shí)候，結(jié)果180度驚天大逆轉(zhuǎn)又不期而至。

2019年10月23日，渤健和衛(wèi)材公司宣布，計(jì)劃在第二年向FDA遞交aducanumab的生物制品申請(qǐng)（BLA），治療早期阿爾茨海默病（AD）患者。

造成這種轉(zhuǎn)折的原因是，在對(duì)更大數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析后，公司赫然發(fā)現(xiàn)雖然在301號(hào)試驗(yàn)中，aducanumab的效果不明顯，但在302號(hào)試驗(yàn)中能夠改善患者的認(rèn)知能力。而且對(duì)比2018年12月止和2019年3月止的數(shù)據(jù)，301和302的結(jié)果都在朝著對(duì)患者有利的方向發(fā)展。

于是，Biogen在拿到最新分析結(jié)論后與FDA進(jìn)行了多次溝通，并作出向FDA申請(qǐng)aducanumab上市的決定。

2020年7月8日，Biogen完成aducanumab上市申請(qǐng)資料的遞交；2020年8月7日正式獲FDA受理并獲得了優(yōu)先審評(píng)資格。

03

證據(jù) VS 信仰，為什么分歧巨大？

雖然成功拿證，但有關(guān)aducanumab的爭(zhēng)議仍在繼續(xù)，這款藥物要使患者真正獲益，還有很長的路要走。

比如針對(duì)aducanumab的獲批，就有人在網(wǎng)絡(luò)上評(píng)論稱：“沒有充足的數(shù)據(jù)，aducanumab的獲批更像是一場(chǎng)由信仰主導(dǎo)的醫(yī)療實(shí)踐?！?/p>

事實(shí)上，在渤健和衛(wèi)材提交aducanumab的上市申請(qǐng)之后，在由FDA組織的專家委員會(huì)中，幾乎所有的專家都對(duì)aducanumab投出了反對(duì)票，認(rèn)為沒有充分證據(jù)證明這款藥物治療阿爾茨海默癥的有效性。

為什么FDA應(yīng)該拒絕aducanumab上市？他們認(rèn)為，aducanumab在兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相同的3期臨床試驗(yàn)中獲得了截然相反的試驗(yàn)結(jié)果，而公司無法給出令人信服的解釋。并且，研究中出現(xiàn)的潛在安全性隱患亦值得關(guān)注。

其中，在EMERGE臨床試驗(yàn)中，接受高劑量aducanumab治療的患者組，衡量認(rèn)知能力的CDR-SB評(píng)分降低22%（評(píng)分降低意味著疾病癥狀惡化速度減緩），而在ENGAGE臨床試驗(yàn)中，同樣接受高劑量aducanumab治療的患者組CDR-SB評(píng)分反而升高了2%。

同時(shí)，從渤健公布的詳細(xì)數(shù)據(jù)來看，接受高劑量aducanumab治療的患者中，~35%的患者出現(xiàn)ARIA相關(guān)的大腦水腫（ARIA-E），~18%到22.7%的患者出現(xiàn)ARIA相關(guān)的微出血（ARIA-H）。

不過，盡管如此，F(xiàn)DA還是選擇放行。

需要注意的是，F(xiàn)DA本次批準(zhǔn)Aduhelm并非完全無條件，而是需要進(jìn)行“第四階段”臨床研究。對(duì)此，F(xiàn)DA在新聞稿當(dāng)中表示，渤健提交的材料中來自于兩項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)非常復(fù)雜，而且仍有不確定性殘留。

根據(jù)FDA的說法，“如果驗(yàn)證性試驗(yàn)不能證實(shí)該藥物預(yù)期的臨床效益”，該機(jī)構(gòu)和制藥公司可能會(huì)將該藥物撤出市場(chǎng)。但是在驗(yàn)證性試驗(yàn)進(jìn)行期間，渤健仍然可以出售Aduhelm。

04

美股生物科技股沸騰了

盡管對(duì)于藥物的有效性存在爭(zhēng)論，但是一年5.6萬美元的治療費(fèi)用遠(yuǎn)高于預(yù)期，遠(yuǎn)高于分析師預(yù)期的最高值2.4萬美元/年，市場(chǎng)預(yù)計(jì)將為渤健帶來數(shù)十億美元的收入。

在周一早間曾停牌近3小時(shí)后，渤健復(fù)牌。受到利好刺激，其股價(jià)連續(xù)突破了300美元和400美元兩道關(guān)口，日內(nèi)漲幅曾一度達(dá)到60%以上。截至收盤，渤健上漲38.34%，報(bào)395.85美元。

該藥物aducanumab的開發(fā)合作伙伴、日本制藥商Eisai股價(jià)也大幅飆升，上漲56%。

此外，在此消息帶動(dòng)下，美股生物醫(yī)藥板塊出現(xiàn)拉升，納斯達(dá)克生物科技指數(shù)在消息公布之后曾漲逾5%。

參考資料：

1、知識(shí)分子：幾經(jīng)波折，這款阿爾茨海默癥在研新藥上市希望有多大？

2、醫(yī)藥魔方Plus：FDA批準(zhǔn)Biogen阿爾茨海默癥新藥aducanumab

3、藥明康德：深度解讀！“起死回生”的阿爾茨海默病新藥的詳細(xì)數(shù)據(jù)該怎么理解？

原標(biāo)題：《180度大轉(zhuǎn)彎！近20年首個(gè)“老年癡呆癥”藥物獲批，但爭(zhēng)議仍巨大……》

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