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文：西村

2021年6月7日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了自2003年以來第一個新的阿爾茨海默?。ɡ夏臧V呆最常見的一種類型，英文簡稱AD）的治療藥物 Aducanumab（藥品銷售名為 Aduhelm）。這可能是在近20年來為找到遏制這種衰弱疾病的方法而做出的眾多的失敗的努力后獲得批準的第一個新的治療方法，也是市場上第一個攻擊疾病過程而不僅僅是緩解癥狀的治療方法。

1. 阿爾茨海默病

阿爾茨海默病是老年癡呆最常見的一種類型。AD所造成漸進和累積的破壞，患者會隨著時間的推移失去記憶和認知功能。在疾病的晚期，病患們將不再能夠進行對話或對環境做出反應。平均而言，AD病患者在確診后能活4到8年，雖然也有患者在患病后能活20年。

隨著全球人口老齡化，對治療的需求是迫切的。據FDA數據，現在，有超過600萬美國人患有AD，AD是美國的第六大死因。據《柳葉刀》最新研究表明，中國有超過983萬AD患者。據WHO的數據，全球約有3000萬AD患者，預計到2050年這一數字將翻倍。隨著人口老齡化，這些數字還將增加。

目前比較公認的AD發病機制是β淀粉樣蛋白( amyloid-β，簡稱Aβ) 的生成和清除失衡，這是神經元變性和癡呆發生的初始因素，而異常水平的β-淀粉樣蛋白在大腦神經元之間形成的斑塊具有神經毒性，導致神經元變性。

2. Aducanumab（Aduhelm）

而目前通過批準的治療AD的藥物只有5款，但都是以緩解癥狀為目的的，也就是說，沒有一款藥物是針對治療的。而AD藥物的研發更是出了名的難，其失敗率高達驚人的99.6%。

與前5種藥物不同，Aducanumab是唯一一款用于治療阿爾茨海默病的藥物。它是一種高親和力、靶向- Aβ構象表位的全人IgG1單克隆抗體。簡單說，它能夠有選擇性地與AD患者大腦中的β淀粉樣蛋白結合，然后通過激活免疫系統，將大腦中的蛋白斑塊清除。

Aducanumab的審批之路也是異常艱難，從2007年勃健公司（Biogen）獲得研發許可算來，已經14年了。而且，在2019年，由獨立調查機構做出消極的結論后，勃健一度停止了所有的實驗和研發。

如果沒有意外，Aducanumab將在幾年內成為一種非常重要的治療AD的藥物，每個病人每年將為此花費數萬美元，這將為其制造商勃健公司帶來一筆相當可觀的收入。

位于馬薩諸塞州劍橋市的勃健公司總部

3. 爭議

急需治療的患者團體積極推動了Aducanumab的批準。但是，為該藥物開綠燈卻違背幾位知名AD專家和FDA獨立咨詢委員會的反對意見。

去年11月，FDA獨立咨詢委員會以壓倒性優勢投票反對批準，稱數據未能令人信服地證明 Aducanumab能減緩認知能力的下降。三位咨詢委員會成員后來寫了一份對證據的逐點批判。其他科學家和一個獨立的智囊團表示，Aducanumab并沒有顯示出令人信服的好處，以超過其安全風險。

南加州大學加州阿爾茨海默病中心主任萊恩·施耐德（Lon Schneider）博士說："這不應該被批準，因為還沒有顯示出實質性的有效性證據，"他是幫助進行Aducanumab試驗的許多現場調查員之一。"這很可能沒辦法解決患者的需求"。

除了這種特定藥物的地位外，一些專家擔心批準可能會降低未來藥物的標準——在公眾對科學的信任搖擺不定的時候，這尤其是一個特別重要的問題。

FDA咨詢委員會成員、約翰霍普金斯大學彭博公共衛生學院的內科博士、流行病學家和藥物安全與有效性專家蓋爾博·亞歷山大（G.Caleb Alexander）博士說："我根本看不到應該批準的途徑，因為迄今為止沒有證據表明該產品有效，我認為批準它將開創一個非常危險的先例——不僅對AD研究領域，而且對更廣泛的處方藥監管。

目前，美國大約有200萬人有輕度AD相關的損傷，他們符合使用Aducanumab的標準，Aducanumab是一種每月一次的靜脈輸液，并需要定期掃描成像以檢測潛在的腦腫脹。

勃健公司官員拒絕發表評論，但在收益評估、醫療會議和FDA的演講中，他們說證據顯示了藥物對認知方面有效。一些有經驗的阿爾茨海默氏癥專家為勃健公司提供咨詢，他們最近寫道，Aducanumab "達到了有意義的療效和足夠的安全性的標準"。

爭論的焦點是兩項從未完全完成的第三階段試驗，它們的結果相互矛盾。一項試驗表明，高劑量的Aducanumab可以稍微減緩認知能力的下降；另一項試驗則顯示完全沒有減緩認知能力下降。勃健公司說，鑒于對阿爾茨海默氏癥藥物的需求，單一的結果積極的試驗，加上小型安全試驗的結果和Aducanumab可以減少一種關鍵蛋白的能力，都可以證明，FDA的批準是合理的。

FDA通常遵循咨詢委員會的建議，通常需要兩項令人信服的研究才能批準某一藥物，但它也有例外，特別是對缺乏治療的嚴重疾病。

專家說，現在正在試驗的另外兩種藥物似乎比Aducanumab更有希望，但可能要再等上三四年，數據才會顯示它們是否值得被批準。對許多家庭來說，這太久了。

阿爾茨海默病協會的首席科學官瑪麗亞·卡里略承認："數據有很多問題。"

阿爾茨海默病協會是一個積極爭取Aducanumab獲得批準的患者權益團體。但卡里略女士也說，她的組織必須"權衡人們今天生活的殘酷現實"，并支持給病人一些嘗試的機會，而不是等待幾年的時間來獲得更確鑿的積極的實驗結果。

FDA內部也有分歧。在咨詢委員會的報告中，一位臨床分析員提到"有大量有效證據支持批準"。但另一位統計學家寫道，需要進行另一項試驗，因為"沒有令人信服的、實質性的治療效果或使疾病減緩的證據"。

還有一些專家，如明尼蘇達州羅切斯特市梅奧診所阿爾茨海默病研究中心（Mayo Clinic’s Alzheimer’s Disease Research Center）主任羅納德·彼得森博士（Dr. Ronald Petersen），說他們正在"猶豫不決"。他說，他希望盡快給病人一個新的選擇，但是"數據是不確定的"。

4. 兩項提前停止的第三階段實驗

Aducanumab是一種單克隆抗體，靶向的是一種淀粉樣蛋白——AD患者大腦中結成斑塊的蛋白質。許多減少淀粉樣蛋白的藥物在試驗中都未能減緩癥狀，這一歷史使得Aducanumab的數據是否具有說服力尤為重要。如果有效的話，它將支持一個長期的、未經證實的理論，即如果治療足夠早的話，攻擊淀粉樣蛋白會對減緩認知衰減有所裨益。

在一項評估安全性的小型早期試驗顯示淀粉樣蛋白減少并暗示它可能減緩認知能力的下降后，人們對Aducanumab的興奮度增加。FDA在一些專家的質疑下，允許了勃健公司跳過第二階段的試驗，進行兩項第三階段的試驗，每項試驗約有1640名患者。

但這兩項試驗都在2019年3月提前停止，當時一個獨立的數據監測委員會說Aducanumab似乎沒有效果。因此，37%的參與者從未完成78周的試驗。

但在同年10月，勃健公司宣布，在評估了318名參與者的數據后，它在一項試驗中發現了積極的結果，這些參與者在試驗停止前完成了試驗，但是在監測委員會評估結果的截止點之后。

勃健公司說，在該試驗中，最高劑量使認知能力下降的速度減慢了22%，換句話說，就是將18個月的衰減減緩了約4個月。該試驗中的較低劑量以及另一項試驗中的高、低劑量與安慰劑相比沒有顯示出統計學上的顯著益處。

"梅奧診所的臨床神經學家、一項試驗的主要研究者大衛·諾普曼（Dr.David Knopman）博士說："一項研究是積極的，而一項相同的研究是消極的。我認為不需要統計學博士也能看出這是不確定的。"

亞歷山大博士補充說，勃健公司利用事后分析對數據的解釋"就像德州神槍手的謬誤——神槍手射向一個谷倉，然后在他喜歡的彈孔周圍畫一個靶心。"

相比之下，獲得了研究和咨詢費用，但并沒有因為擔任Aducanumab試驗點的主要研究人員而從勃健公司獲得報酬的斯戴芬·賽洛韋（Dr.Stephen Salloway）博士稱，他自己則是一個"熱情"的支持批準者。他認為證據是充分的，也是因為AD的致殘率是如此的高。

"我理解人們的擔憂——數據集當然有問題，"羅得島州普羅維登斯市巴特勒醫院的神經病學和記憶與衰老項目主任賽洛韋博士說，"FDA顯然處于一個艱難的位置。"

但他贊成給病人以選擇。他說，在安全試驗和第三階段的17名參與者中，有10人在幾年內保持了相對穩定的認知能力，而有7人則以典型的速度下降。

他說："這并不是對每個人都有效，但看起來穩定時間更長的人似乎比我之前見過的要多。"

施耐德博士則說，評估影響的一個挑戰是，無論如何，許多早期患者的病情都在緩慢下降。

支持者和許多患者說，即使是稍微推遲惡化也是有意義的。但一些專家說，在18分的記憶力、解決問題的能力和功能評分中，單項試驗的減慢幅度為0.39，這對患者的經驗來說可能甚至是難以察覺的，并不能證明一種在另一項試驗中陷入困境并有傷害風險的藥物應該被批準。

亞歷山大博士說："這種藥物，即使在最好的情況下，也根本不會有太大的效果，有很大的安全風險。"

潛在的危害涉及接受高劑量的第三階段試驗參與者中約有40%的人經歷了腦腫或出血。大多數人要么沒有癥狀，要么有頭痛、頭暈或惡心。但這種影響促使6%的高劑量接受者停藥。沒有第三階段的參與者因這些影響而死亡，但有一名安全性試驗的參與者死亡。

5. 一些試驗參與者的觀點

一些試驗參與者的觀點反映了情況的復雜性。

加州的71歲的圣巴巴拉(Santa Barbara)的退休家庭醫生德維恩·納什（Dewayne Nash）在試驗后得知，他接受了18個月的安慰劑，在此期間，他的認知分數有所提高——他認為部分原因是他降低了膽固醇。之后，他接受了7個月的Aducanumab，增加到高劑量，希望它能減緩衰退，但"我沒有注意到任何差異"。

德維恩·納什醫生

納什醫生的母親和兄弟死于阿爾茨海默氏癥，他將很快通過勃健公司對以前參與者的研究恢復使用Aducanumab。他說，對于他的情況，他希望它得到批準，因為他的情況預計會在其他療法出現之前就會變糟，他愿意冒"腦出血之類的風險"。

但在科學上，"我并不喜歡他們匆忙用藥，"他說，"他們真的應該在批準前做需要做的研究。否則你給人們一種可能有幫助的藥物，但也可能根本沒有幫助?！?/p>

賽洛韋博士說，有一位試驗患者的癡呆癥保持的時間比他預期的要長得多，他就是亨利·馬根德茲（Henry Magendantz），一位退休的婦產科醫生，84歲的馬根德茲醫生，在他的妻子凱西·杰里森（Kathy Jellison）發現他在按照步驟組裝家具時出現了問題后，開始進行安全性試驗。

亨利·馬根德茲醫生夫婦和他的醫生

他接受了一年的安慰劑，然后接受了一年的低劑量Aducanumab，然后在2019年實驗停止之前接受了兩年的高劑量。杰里森女士說，在那段時間里，他"有點下滑"，但她認為Aducanumab減緩了下滑的速度，足以讓他參與選擇輔助生活設施（養老院）等任務，他于2018年10月搬到了那里。

"它給我們帶來了一些時間，"她說。

評估治療的另一個問題是，一些評估量表，包括Aducanumab試驗中，涉及親屬或護理人員的報告，他們可能會錯過細微的癥狀進展。

馬薩諸塞大學洛厄爾分校公共衛生學榮譽教授蘇珊·沃斯基（Susan Woskie）說，她的68歲的妻子黛比·羅森克蘭茨（Debby Rosenkrantz）參加了這項試驗。"我認為，這些東西真的很難匯編成具有任何有效性的指標。"

黛比·羅森克蘭茨

馬薩諸塞州劍橋市的前社工作羅森克蘭茨女士說，在試驗中接受大約八個月的低劑量Aducanumab時，"我真的很樂觀對于有一種藥物，所以對我來說，這就像，是的，它有用。"

不過，自從去年9月在勃健公司的研究中為以前的參與者重新開始輸液以來，"我沒有注意到任何變化，"她說。

她經歷了短期記憶的喪失，并且無法遵循食譜。"她說："我只是覺得在我大腦中不應該有空白的地方出現了空白?！?/p>

沃斯基博士說，這對夫婦渴望得到治療，但如果FDA告訴勃健公司，"'不，我們不會快速批準你的申請；當你有更多的數據時再回來'，這不會讓我感到驚訝，而且這可能是有道理的。"

包括Knopman博士在內的一些認為Aducanumab證據不足的醫生說，如果它被批準，他們會告訴病人他們的保留意見，但會覺得在道德上不得不提供它。

盡管如此，賓夕法尼亞大學賓夕法尼亞記憶中心的聯合主任、勃健公司贊助的研究的現場調查員杰森·卡爾勞什（JasonKarlawish）博士說："像我這樣的醫生，會說，'我希望有一種有效的藥物是可以開給我的病人的——但這不是這個藥。"

6. FDA 聲明

此前的兩年中，FDA對于是否批準Aduhelm(aducanumab)一事，承擔了巨大的壓力。支持和不支持雙方都是勢在必得。今天FDA在其網站上發表了聲明。對于批準了Aduhelm(aducanumab)用于治療AD患者一事，做出了解釋。以下是聲明：

FDA今天批準了Aduhelm（Aducanumab的銷售藥名）用于治療AD患者，采用的是加速審批途徑。這種途徑用于一種治療嚴重或危及生命的疾病的藥物，并且當該藥物被證明對代用終點有影響，有理由預測患者的臨床益處，并且該藥物的臨床益處仍有一些不確定性時，此藥物可能比現有治療方法提供有意義的療效。

這一批準在許多方面都具有重要意義。Aduhelm是自2003年以來第一個被批準用于AD的新型療法。也許更重要的是，Aduhelm是第一個針對AD的基本病理生理學的治療方法，即大腦中存在的β 淀粉樣蛋白。Aduhelm的臨床試驗首次表明，減少這些β 淀粉樣蛋白——阿爾茨海默病患者大腦中的標志性發現——有望減緩導致這種毀滅性的癡呆癥的臨床癥狀。

我們很清楚圍繞這一批準的關注。我們知道，Aduhelm已經贏得了媒體、AD患者群體、我們的民選官員和其他相關利益方的關注。由于對一種嚴重的、危及生命的疾病的治療處于平衡狀態，這么多人關注這次審查的結果是合理的。此外，申請人提交的數據非常復雜，在臨床效益方面還有一些不確定性。關于Aduhelm是否應該被批準，公眾已經進行了大量的辯論。正如在解釋科學數據時經常出現的情況一樣，專家群體提供了不同的觀點。

最后，當我們在數據不明確的情況下做出監管決定時，我們遵循了我們一貫的行動方針。我們仔細研究了臨床試驗結果，征求了周圍和中樞神經系統藥物咨詢委員會的意見，聽取了患者群體的觀點，并審查了所有相關數據。我們最終決定采用加速審批途徑——該途徑旨在為患有嚴重疾病的患者提供更早的潛在有價值的治療方法，這些患者的需求尚未得到滿足，而且盡管該益處仍有一些不確定性，但仍有臨床益處的期望。在確定該申請符合加速批準的要求時，FDA認為Aduhelm對阿爾茨海默病患者的益處超過了該療法的風險。

關于研究數據：

Aduhelm的后期開發計劃包括兩項3期臨床試驗。一項研究達到了主要終點，顯示出臨床衰退的減少。第二項試驗沒有達到主要終點。然而，在所有被評估的研究中，Aduhelm以劑量和時間依賴的方式持續且非常有說服力地降低了大腦中的淀粉樣斑塊水平?？梢灶A見，淀粉樣斑塊的減少將導致臨床衰退的減少。

我們知道，外圍和中樞神經系統藥物咨詢委員會于2020年11月召開會議，審查臨床試驗數據并討論支持Aduhelm申請的證據，該委員會不同意將一項成功試驗的臨床益處作為支持批準的主要證據是合理的。咨詢委員會沒有討論加速批準的選項。如上所述，在所有的試驗中，Aduhelm的治療都清楚地表明可以大幅減少淀粉樣斑塊。這種斑塊的減少有理由相信會帶來臨床效益。在咨詢委員會提供反饋后，我們繼續審查和審議，我們決定Aduhelm申請中提出的證據符合加速批準的標準。我們感謝咨詢委員會對數據的獨立審查和寶貴意見。

關于快速審批：

FDA制定了加速批準計劃，允許更早批準治療嚴重疾病的藥物，并填補未滿足的醫療需求。批準是基于一個替代或中間臨床終點（在本例中是減少大腦中的淀粉樣斑塊）。代用終點是一種標記，如實驗室測量、放射影像、體征或其他被認為可以預測臨床益處的措施，但其本身并不是臨床益處的措施。使用替代終點可以大大縮短獲得FDA批準之前的時間。

藥品公司被要求進行批準后的研究，以驗證預期的臨床效益。這些研究被稱為第四階段確認性試驗。如果確認性試驗沒有驗證藥物的預期臨床效益，FDA有監管程序，可能會導致藥物從市場上撤出。

雖然Aduhelm的數據在臨床效益方面很復雜，但FDA已經確定，有大量證據表明Aduhelm可以減少大腦中的β 淀粉樣蛋白，而且這些斑塊的減少有理由預測對患者的重要益處。由于FDA對Aduhelm的批準，阿爾茨海默病患者有了一種重要的、關鍵的新療法來幫助對抗這種疾病。

FDA將繼續監測Aduhelm，因為它已進入市場，并最終進入病人的床邊。此外，FDA正在要求勃健公司進行批準后的臨床試驗，以驗證該藥物的臨床效益。如果該藥物沒有達到預期效果，我們可以采取措施將其從市場上撤下。但希望我們能在臨床試驗中看到進一步的益處證據，并隨著更多的人接受Aduhelm。作為一個機構，我們也將繼續努力促進這種災難性疾病的藥物開發。

原標題：《深度 | 世界上首個阿爾茨海默病治療藥物終于獲批，但是......》

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