撰文 | xiao xia

編輯 | 王聰

排版 | 水成文

我們的生活是以24小時(shí)為周期的，包括明與暗兩階段。生物體具有晝夜節(jié)律，它將睡眠-覺(jué)醒和禁食-進(jìn)食周期與明暗周期結(jié)合起來(lái)，允許身體預(yù)測(cè)日常環(huán)境變化并協(xié)調(diào)生理活動(dòng)。

在哺乳動(dòng)物中，晝夜節(jié)律是通過(guò)生物鐘實(shí)現(xiàn)的。

我們生活在一個(gè)“24小時(shí)社會(huì)”，光照和食物全天候供應(yīng)，日程越來(lái)越緊，壓力越來(lái)越大，這會(huì)干擾我們的正常節(jié)律，并導(dǎo)致一定程度的晝夜節(jié)律紊亂。流行病學(xué)研究和模型生物對(duì)照研究表明，晝夜節(jié)律紊亂與代謝、精神和腫瘤等復(fù)雜疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

盡管越來(lái)越多的證據(jù)表明，母親的晝夜節(jié)律紊亂，無(wú)論是在懷孕之前還是懷孕期間，都會(huì)改變后代的表型，導(dǎo)致后代亞健康。但關(guān)于父親的晝夜節(jié)律對(duì)后代健康的作用知之甚少。

2021年5月26日，德國(guó)環(huán)境衛(wèi)生研究中心的研究團(tuán)隊(duì)在 Science 子刊 Science Advances 期刊發(fā)表了題為：Disruption of paternal circadian rhythm affects metabolic health in male offspring via nongerm cell factors 的研究論文。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)父代小鼠晝夜節(jié)律紊亂的影響會(huì)傳遞給后代，而這種影響并非通過(guò)生殖細(xì)胞傳遞，而是受孕時(shí)通過(guò)精液中的皮質(zhì)酮影響胎盤(pán)和胎兒組織的轉(zhuǎn)錄改變，進(jìn)而影響后代的健康。這些發(fā)現(xiàn)表明，受孕時(shí)父親的晝夜節(jié)律健康是一種新的后代表型的決定因素。

首先研究團(tuán)隊(duì)對(duì)雄性小鼠施行了三十天的夜間禁食，該組小鼠在白天出現(xiàn)高胰島素血癥，皮質(zhì)酮夜間階段開(kāi)始時(shí)失去經(jīng)典峰值，肝臟基因表達(dá)發(fā)生深刻的轉(zhuǎn)錄重編程，表明三十天的限制飲食足以擾亂雄性小鼠的晝夜節(jié)律。

將該組雄性小鼠與未受飲食限制的母鼠交配產(chǎn)生的雄性后代整體食欲亢進(jìn)，表現(xiàn)出更高的代謝率，高血糖，同時(shí)保持葡萄糖耐受。血液檢測(cè)發(fā)現(xiàn)后代出現(xiàn)了高皮質(zhì)酮血癥。這些發(fā)現(xiàn)表明，父代晝夜節(jié)律的破壞會(huì)重編程雄性后代的攝食行為和代謝健康。

根據(jù)健康與疾病的發(fā)育起源假設(shè)，大多數(shù)個(gè)體代謝表型是在子宮內(nèi)確定的。為了了解父代晝夜節(jié)律紊亂對(duì)后代健康的影響是否可以影響子宮，研究團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)獨(dú)立的 F0 雄性隊(duì)列，將它們與之前描述的年齡匹配且未暴露的雌性交配。

在胚胎日18.5天時(shí)，胎盤(pán)RNA-seq 顯示出胎兒生長(zhǎng)受限的基因表達(dá)模式和糖皮質(zhì)激素/糖皮質(zhì)激素受體（GC/GR）信號(hào)的改變。因此，父親晝夜節(jié)律的破壞可能會(huì)導(dǎo)致通過(guò)胎兒生長(zhǎng)受限觀察到的后代表型和母代子宮中GC/GR信號(hào)的改變。

精漿含有成熟精子的營(yíng)養(yǎng)因子和一系列對(duì)受精、著床、胎盤(pán)和妊娠結(jié)局很重要的細(xì)胞因子、激素和代謝物。研究團(tuán)隊(duì)測(cè)量了不同光照時(shí)間下飲食限制與對(duì)照雄性精漿中的皮質(zhì)酮濃度，發(fā)現(xiàn)三十天的夜間禁食嚴(yán)重抑制了精液中皮質(zhì)酮的節(jié)律性，在晝夜轉(zhuǎn)換時(shí)的峰值明顯不那么明顯。

為了檢驗(yàn)精液中皮質(zhì)酮減少對(duì)于父系晝夜節(jié)律紊亂的代際后果很重要的假設(shè)，研究團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)當(dāng)精漿中的皮質(zhì)酮水平在對(duì)照組與飲食限制組雄性之間沒(méi)有顯著差異的新隊(duì)列。該隊(duì)列的后代小鼠食欲亢進(jìn)、代謝失衡趨于正常化。表明受孕時(shí)的皮質(zhì)酮信號(hào)對(duì)于父代晝夜節(jié)律紊亂對(duì)后代表型的影響很重要。

綜上所述，該研究使用了經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的父代夜間禁食干擾晝夜節(jié)律的環(huán)境模型，并表明父代的晝夜節(jié)律對(duì)后代的進(jìn)食行為、葡萄糖控制和激素水平很重要。父代只要三十天的限制飲食就足以在正常明暗循環(huán)和隨意喂養(yǎng)的雄性后代中誘發(fā)食欲亢進(jìn)、高血糖和皮質(zhì)酮節(jié)律紊亂。胎盤(pán)的分析揭示了父代晝夜節(jié)律紊亂的后代中胎兒生長(zhǎng)受限的轉(zhuǎn)錄特征。因此，父代的晝夜節(jié)律可能通過(guò)改變子宮內(nèi)的發(fā)育環(huán)境來(lái)控制后代的新陳代謝，進(jìn)而影響后代健康。

論文鏈接：

https://advances.sciencemag.org/content/7/22/eabg6424