1957年，英國科學家弗朗西斯?克里克（Francis Crick）提出了“中心法則”。在中心法則之下，我們理解了在人體細胞中，DNA到RNA的“轉錄”，以及RNA到蛋白質的“翻譯”，這一過程維持著生命的正常運轉。63年來，相比于DNA和蛋白質，RNA在醫藥領域較為黯淡，一場突如其來的全球大流行催生的mRNA疫苗則將這一領域推向了前所未有的高潮。

2020年12月2日，醫藥巨頭輝瑞公司與德國生物技術公司BioNTech合作生產的mRNA疫苗，成為美國首個獲準用于緊急用途的新冠疫苗；曾創下了生物科技IPO規模最大紀錄的美國Moderna公司的新冠mRNA疫苗也隨后獲批。mRNA疫苗自此打開了新紀元。

常規疫苗包含病毒蛋白或病毒的滅活形式，它們可刺激接種者產生免疫力，從而能夠抵抗活病毒的感染。mRNA疫苗則是人工合成編碼SARS-CoV-2關鍵抗原蛋白的基因序列，然后將編碼抗原蛋白的mRNA直接注入人體，mRNA進入人體細胞后表達抗原，并誘導人體免疫系統對抗原做出免疫反應，從而使機體獲得免疫保護。

“核酸藥現在變成整個醫藥領域的一個熱門。”在4月22日的2021太湖灣生命健康未來大會的一場分論壇上，圣諾制藥董事長、創始人陸陽如是表示。

“大量的研究工作和藥物開發工作已經證明了，靶向蛋白或者通過蛋白來做藥物已經非常成功，而基因治療在過去20多年來也在迅猛發展，但是以中間RNA作為靶點或者作為藥物,這個領域還相當新。”陸陽表示。

“這兩個mRNA疫苗實際上改變了我們整個醫藥研發領域、甚至整個產業的觀念，在整個醫藥研發的歷史上，沒有任何一個這樣的新藥，能夠在這么短的時間內影響到這么大的一群人。”陸陽在接受澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者采訪時表示，他樂見國內資本市場現在對這一領域的熱情，但他認為中國在包括mRNA疫苗在內的RNA療法領域的追趕“還有待時日”。

國內“選手”受追捧

在RNA藥物領域，目前有三類療法受到廣泛關注。第一類是編碼治療性蛋白或疫苗抗原（mRNA）；第二類為抑制致病性RNA活性，也就是沉默有害蛋白，這類中包括小干擾RNA（siRNA）、微小RNA(miRNA)、反義RNA(ASO）；第三類為調控蛋白活性的RNA適配體（RNA aptamer）。

陸陽即在siRNA領域深耕多年。針對mRNA領域，陸陽認為，因為Moderna和BioNTech的成功，迅猛地推進了這個領域的發展，而在此之前，這兩家公司“一直還沒有像樣的產品出來”。

值得注意的是，隨著mRNA疫苗在新冠中的成功，資本市場和產業界對RNA藥物的熱情也被成功點燃，堪稱如火如荼。相比常規的疫苗技術，mRNA疫苗具有生產周期短、研發成本低、標準化生產等多種優點。

在中國市場上，成立于2019年1月的蘇州艾博生物科技有限公司（下稱“艾博生物”）在過去半年的時間內已獲得7.5億元融資。

此前的2020年6月，艾博生物聯合軍事科學院軍事醫學研究院、云南沃森生物（300142）共同研制的新型冠狀病毒mRNA疫苗（ARCoV），正式通過國家藥品監督管理局藥物臨床試驗審批，進入臨床I期研究階段，成為中國首個進入臨床階段的mRNA疫苗，實現中國mRNA疫苗的“零”突破。據艾博生物創始人英博博士在最新一次融資完成后表示，新冠mRNA疫苗（ARCoV）II期臨床試驗已接近尾聲，海外多中心III期臨床試驗開展在即。

一位來自北京的投資界人士對澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者表示，“艾博生物是在以火箭般的速度發展。”他認為，艾博生物本身代表了在新冠疫情大環境影響下快速成長、快速被驗證的一家標的公司。

該投資人士所在的投資機構也在艾博生物的投資陣營中。但他對澎湃新聞記者坦言，“實際上疫苗這個行業我們在2019年掃過一遍，得出的結論是不投，因為投資額太大、周期太長，而且不確定性非常高。”即使在投資艾博生物之后，他們看重的僅是“長遠來看，它有RNA治療的技術平臺。”他提到，“我們當時根本就沒把新冠疫苗算進去，這在我們的估值體系之外，因為當時其他的mRNA疫苗根本沒獲批，新冠疫苗mRNA路線行不行？這還是未知數，當時有賭的成分。”

成立于2016年5月的斯微（上海）生物科技有限公司（下稱“斯微生物”）自去年以來也頻頻獲得資方青睞。2020年2月，斯微生物完成3000萬元A+輪融資，其中包括上海君實生物出資1000萬元；2020年6月，斯微生物再獲戰略投資，西藏藥業根據新冠疫苗、結核疫苗及流感疫苗的研發進度，向斯微生物分階段投資3.51億元。

今年的3月25日，斯微生物、同濟大學附屬東方醫院合作研發的新冠mRNA疫苗一期臨床試驗正式啟動。

“整體薄弱、積累較少”

投資界紛紛搶占投資先機，但與此同時，陸陽也提出一點，中國在RNA治療領域的追趕還有待時日。他在接受澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者采訪時表示，“整體來說我們比較薄弱、積累比較少。”以率先獲批使用的兩款mRNA為例，“Moderna和BioNTech是很快，但別忘了他們是10多年的積累，而且都是一幫高手。”他提醒，國內現在相關人才在這一領域的經驗有多豐富“也很難說”。

國外科學家對新冠疫苗的研究，嚴格來說并不是2020年1月才開始的。好多年之前，研究人員便一直在關注冠狀病毒，這一家族中的某些冠狀病毒可導致嚴重疾病，比如SARS（嚴重急性呼吸系統綜合征）和MERS（中東呼吸綜合征）。針對這些冠狀病毒，科學家不止于研發，還針對這些冠狀病毒開發新的疫苗，這些努力終究沒有白費。

美國耶魯醫學院的免疫學家巖崎（Akaki Iwasaki）表示，科學家在mRNA疫苗技術平臺上已經投入了很多研究。巖崎致力于核酸疫苗研究超過二十年。她說DNA疫苗的基礎研究至少在25年前就開始了，而mRNA疫苗平臺則進行了10到15年的高強度研究，其中一些旨在開發癌癥疫苗。今天，mRNA技術已日漸成熟，但在5年前該技術還沒做好準備。

美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）的MERS、SARS研究，對mRNA技術就有重要的推進作用。他們的研究人員發現，最好在病毒刺突蛋白與宿主細胞受體對接之前就對RNA序列進行調整，這樣能獲取形式穩定的刺突蛋白。NIAID疫苗研究中心副主任Barney Graham說，如果可以捕獲到病毒融合前的原始狀態，便可獲取更好的疫苗抗原。

 值得一提的是，過去困擾RNA藥物發展的關鍵瓶頸是遞送系統，化學修飾增加穩定性和減少免疫原性、脂質納米顆粒（LNP）包裹遞送系統以及偶聯遞送系統等為解決的方向。艾博生物和斯微生物目前在這方面均有自主知識產權的技術平臺。艾博生物擁有英博發明的脂質納米顆粒技術（LNP）；斯微生物則采用脂質多聚物納米載體技術（LPP）。

“國外有很豐富的關于LNP的一整套的資源的提供、工藝的改進、規模化生產，大家都說LNP，但不是那么簡單的，做疫苗的LNP更為復雜的一類。”除遞送系統需進一步加強，陸陽還提到，這一領域符合GMP水平的基礎設施、技術儲備、人才都仍然薄弱，“盡管現在資金上似乎起來了一點”。

陸陽同時也對澎湃新聞記者樂觀表示，“我們資源的量比較大，而且有這么多人去做，效率也比較高，這是我們的優勢，趕上去的速度不會太慢。”他認為，國內的RNA藥物會迎來一個新的起點，“肯定會迅猛發展，我想更多的是在預防性的疫苗方面，不僅是新冠，還有其他一些預防性疫苗可能會有新的發展，至于治療性的mRNA藥物，可能還要一段時間。”

值得關注的是，就在同一場論壇上，微境生物醫藥科技（上海）有限公司創始人謝雨禮也同樣提到了RNA療法這一話題。他關注的一點是，“RNA藥物可能推動單病人時代的來臨”。

2017年，6歲女孩Mila被診斷患有一種罕見疾病，該罕見病由于基因MFSD8插入SVA變異造成的，波士頓兒童醫院的Dr.Tiothy Yu為她設計了一款靶向SVA的反義核酸藥物，取名”Milasen”，并委托公司定制合成。2019年10月，醫學頂級期刊《新英格蘭雜志》發表了該案例，“單病人”概念由此提出。這也是FDA歷史上第一次批準為一個病人設計開發反義核酸藥物。

謝雨禮由該案例想引出探討的是，作為個性化醫療極致的單病人時代，制藥行業的監管、臨床批準、保障病人安全、產品生產、經濟、倫理等都會帶來新的挑戰。

1987年諾貝爾化學獎得主讓-馬里?萊恩（Jean-Marie Lehn）曾點評道，該技術不僅限于對疫苗的貢獻，更重要的是，它開創了一個用于更廣泛疾病治療的“RNA時代”。2004年諾貝爾化學獎得主阿夫拉姆?赫什科（Avram Hershko）則表示，盡管針對COVID-19基于RNA疫苗的快速和極高效率開發，在當前受到普遍稱贊，但是人們還未能充分了解基于基礎生物醫學科學的重大發現，而在醫學領域取得重要突破的科學意義。