1957年，英國(guó)科學(xué)家弗朗西斯?克里克（Francis Crick）提出了“中心法則”。在中心法則之下，我們理解了在人體細(xì)胞中，DNA到RNA的“轉(zhuǎn)錄”，以及RNA到蛋白質(zhì)的“翻譯”，這一過(guò)程維持著生命的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。63年來(lái)，相比于DNA和蛋白質(zhì)，RNA在醫(yī)藥領(lǐng)域較為黯淡，一場(chǎng)突如其來(lái)的全球大流行催生的mRNA疫苗則將這一領(lǐng)域推向了前所未有的高潮。

2020年12月2日，醫(yī)藥巨頭輝瑞公司與德國(guó)生物技術(shù)公司BioNTech合作生產(chǎn)的mRNA疫苗，成為美國(guó)首個(gè)獲準(zhǔn)用于緊急用途的新冠疫苗；曾創(chuàng)下了生物科技IPO規(guī)模最大紀(jì)錄的美國(guó)Moderna公司的新冠mRNA疫苗也隨后獲批。mRNA疫苗自此打開(kāi)了新紀(jì)元。

常規(guī)疫苗包含病毒蛋白或病毒的滅活形式，它們可刺激接種者產(chǎn)生免疫力，從而能夠抵抗活病毒的感染。mRNA疫苗則是人工合成編碼SARS-CoV-2關(guān)鍵抗原蛋白的基因序列，然后將編碼抗原蛋白的mRNA直接注入人體，mRNA進(jìn)入人體細(xì)胞后表達(dá)抗原，并誘導(dǎo)人體免疫系統(tǒng)對(duì)抗原做出免疫反應(yīng)，從而使機(jī)體獲得免疫保護(hù)。

“核酸藥現(xiàn)在變成整個(gè)醫(yī)藥領(lǐng)域的一個(gè)熱門(mén)。”在4月22日的2021太湖灣生命健康未來(lái)大會(huì)的一場(chǎng)分論壇上，圣諾制藥董事長(zhǎng)、創(chuàng)始人陸陽(yáng)如是表示。

“大量的研究工作和藥物開(kāi)發(fā)工作已經(jīng)證明了，靶向蛋白或者通過(guò)蛋白來(lái)做藥物已經(jīng)非常成功，而基因治療在過(guò)去20多年來(lái)也在迅猛發(fā)展，但是以中間RNA作為靶點(diǎn)或者作為藥物,這個(gè)領(lǐng)域還相當(dāng)新。”陸陽(yáng)表示。

“這兩個(gè)mRNA疫苗實(shí)際上改變了我們整個(gè)醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域、甚至整個(gè)產(chǎn)業(yè)的觀念，在整個(gè)醫(yī)藥研發(fā)的歷史上，沒(méi)有任何一個(gè)這樣的新藥，能夠在這么短的時(shí)間內(nèi)影響到這么大的一群人。”陸陽(yáng)在接受澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者采訪(fǎng)時(shí)表示，他樂(lè)見(jiàn)國(guó)內(nèi)資本市場(chǎng)現(xiàn)在對(duì)這一領(lǐng)域的熱情，但他認(rèn)為中國(guó)在包括mRNA疫苗在內(nèi)的RNA療法領(lǐng)域的追趕“還有待時(shí)日”。

國(guó)內(nèi)“選手”受追捧

在RNA藥物領(lǐng)域，目前有三類(lèi)療法受到廣泛關(guān)注。第一類(lèi)是編碼治療性蛋白或疫苗抗原（mRNA）；第二類(lèi)為抑制致病性RNA活性，也就是沉默有害蛋白，這類(lèi)中包括小干擾RNA（siRNA）、微小RNA(miRNA)、反義RNA(ASO）；第三類(lèi)為調(diào)控蛋白活性的RNA適配體（RNA aptamer）。

陸陽(yáng)即在siRNA領(lǐng)域深耕多年。針對(duì)mRNA領(lǐng)域，陸陽(yáng)認(rèn)為，因?yàn)镸oderna和BioNTech的成功，迅猛地推進(jìn)了這個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展，而在此之前，這兩家公司“一直還沒(méi)有像樣的產(chǎn)品出來(lái)”。

值得注意的是，隨著mRNA疫苗在新冠中的成功，資本市場(chǎng)和產(chǎn)業(yè)界對(duì)RNA藥物的熱情也被成功點(diǎn)燃，堪稱(chēng)如火如荼。相比常規(guī)的疫苗技術(shù)，mRNA疫苗具有生產(chǎn)周期短、研發(fā)成本低、標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)等多種優(yōu)點(diǎn)。

在中國(guó)市場(chǎng)上，成立于2019年1月的蘇州艾博生物科技有限公司（下稱(chēng)“艾博生物”）在過(guò)去半年的時(shí)間內(nèi)已獲得7.5億元融資。

此前的2020年6月，艾博生物聯(lián)合軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院、云南沃森生物（300142）共同研制的新型冠狀病毒mRNA疫苗（ARCoV），正式通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗(yàn)審批，進(jìn)入臨床I期研究階段，成為中國(guó)首個(gè)進(jìn)入臨床階段的mRNA疫苗，實(shí)現(xiàn)中國(guó)mRNA疫苗的“零”突破。據(jù)艾博生物創(chuàng)始人英博博士在最新一次融資完成后表示，新冠mRNA疫苗（ARCoV）II期臨床試驗(yàn)已接近尾聲，海外多中心III期臨床試驗(yàn)開(kāi)展在即。

一位來(lái)自北京的投資界人士對(duì)澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者表示，“艾博生物是在以火箭般的速度發(fā)展。”他認(rèn)為，艾博生物本身代表了在新冠疫情大環(huán)境影響下快速成長(zhǎng)、快速被驗(yàn)證的一家標(biāo)的公司。

該投資人士所在的投資機(jī)構(gòu)也在艾博生物的投資陣營(yíng)中。但他對(duì)澎湃新聞?dòng)浾咛寡裕皩?shí)際上疫苗這個(gè)行業(yè)我們?cè)?019年掃過(guò)一遍，得出的結(jié)論是不投，因?yàn)橥顿Y額太大、周期太長(zhǎng)，而且不確定性非常高。”即使在投資艾博生物之后，他們看重的僅是“長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，它有RNA治療的技術(shù)平臺(tái)。”他提到，“我們當(dāng)時(shí)根本就沒(méi)把新冠疫苗算進(jìn)去，這在我們的估值體系之外，因?yàn)楫?dāng)時(shí)其他的mRNA疫苗根本沒(méi)獲批，新冠疫苗mRNA路線(xiàn)行不行？這還是未知數(shù)，當(dāng)時(shí)有賭的成分。”

成立于2016年5月的斯微（上海）生物科技有限公司（下稱(chēng)“斯微生物”）自去年以來(lái)也頻頻獲得資方青睞。2020年2月，斯微生物完成3000萬(wàn)元A+輪融資，其中包括上海君實(shí)生物出資1000萬(wàn)元；2020年6月，斯微生物再獲戰(zhàn)略投資，西藏藥業(yè)根據(jù)新冠疫苗、結(jié)核疫苗及流感疫苗的研發(fā)進(jìn)度，向斯微生物分階段投資3.51億元。

今年的3月25日，斯微生物、同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院合作研發(fā)的新冠mRNA疫苗一期臨床試驗(yàn)正式啟動(dòng)。

“整體薄弱、積累較少”

投資界紛紛搶占投資先機(jī)，但與此同時(shí)，陸陽(yáng)也提出一點(diǎn)，中國(guó)在RNA治療領(lǐng)域的追趕還有待時(shí)日。他在接受澎湃新聞（www.kxwhcb.com）記者采訪(fǎng)時(shí)表示，“整體來(lái)說(shuō)我們比較薄弱、積累比較少。”以率先獲批使用的兩款mRNA為例，“Moderna和BioNTech是很快，但別忘了他們是10多年的積累，而且都是一幫高手。”他提醒，國(guó)內(nèi)現(xiàn)在相關(guān)人才在這一領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)有多豐富“也很難說(shuō)”。

國(guó)外科學(xué)家對(duì)新冠疫苗的研究，嚴(yán)格來(lái)說(shuō)并不是2020年1月才開(kāi)始的。好多年之前，研究人員便一直在關(guān)注冠狀病毒，這一家族中的某些冠狀病毒可導(dǎo)致嚴(yán)重疾病，比如SARS（嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征）和MERS（中東呼吸綜合征）。針對(duì)這些冠狀病毒，科學(xué)家不止于研發(fā)，還針對(duì)這些冠狀病毒開(kāi)發(fā)新的疫苗，這些努力終究沒(méi)有白費(fèi)。

美國(guó)耶魯醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家?guī)r崎（Akaki Iwasaki）表示，科學(xué)家在mRNA疫苗技術(shù)平臺(tái)上已經(jīng)投入了很多研究。巖崎致力于核酸疫苗研究超過(guò)二十年。她說(shuō)DNA疫苗的基礎(chǔ)研究至少在25年前就開(kāi)始了，而mRNA疫苗平臺(tái)則進(jìn)行了10到15年的高強(qiáng)度研究，其中一些旨在開(kāi)發(fā)癌癥疫苗。今天，mRNA技術(shù)已日漸成熟，但在5年前該技術(shù)還沒(méi)做好準(zhǔn)備。

美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所（NIAID）的MERS、SARS研究，對(duì)mRNA技術(shù)就有重要的推進(jìn)作用。他們的研究人員發(fā)現(xiàn)，最好在病毒刺突蛋白與宿主細(xì)胞受體對(duì)接之前就對(duì)RNA序列進(jìn)行調(diào)整，這樣能獲取形式穩(wěn)定的刺突蛋白。NIAID疫苗研究中心副主任Barney Graham說(shuō)，如果可以捕獲到病毒融合前的原始狀態(tài)，便可獲取更好的疫苗抗原。

 值得一提的是，過(guò)去困擾RNA藥物發(fā)展的關(guān)鍵瓶頸是遞送系統(tǒng)，化學(xué)修飾增加穩(wěn)定性和減少免疫原性、脂質(zhì)納米顆粒（LNP）包裹遞送系統(tǒng)以及偶聯(lián)遞送系統(tǒng)等為解決的方向。艾博生物和斯微生物目前在這方面均有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技術(shù)平臺(tái)。艾博生物擁有英博發(fā)明的脂質(zhì)納米顆粒技術(shù)（LNP）；斯微生物則采用脂質(zhì)多聚物納米載體技術(shù)（LPP）。

“國(guó)外有很豐富的關(guān)于LNP的一整套的資源的提供、工藝的改進(jìn)、規(guī)模化生產(chǎn)，大家都說(shuō)LNP，但不是那么簡(jiǎn)單的，做疫苗的LNP更為復(fù)雜的一類(lèi)。”除遞送系統(tǒng)需進(jìn)一步加強(qiáng)，陸陽(yáng)還提到，這一領(lǐng)域符合GMP水平的基礎(chǔ)設(shè)施、技術(shù)儲(chǔ)備、人才都仍然薄弱，“盡管現(xiàn)在資金上似乎起來(lái)了一點(diǎn)”。

陸陽(yáng)同時(shí)也對(duì)澎湃新聞?dòng)浾邩?lè)觀表示，“我們資源的量比較大，而且有這么多人去做，效率也比較高，這是我們的優(yōu)勢(shì)，趕上去的速度不會(huì)太慢。”他認(rèn)為，國(guó)內(nèi)的RNA藥物會(huì)迎來(lái)一個(gè)新的起點(diǎn)，“肯定會(huì)迅猛發(fā)展，我想更多的是在預(yù)防性的疫苗方面，不僅是新冠，還有其他一些預(yù)防性疫苗可能會(huì)有新的發(fā)展，至于治療性的mRNA藥物，可能還要一段時(shí)間。”

值得關(guān)注的是，就在同一場(chǎng)論壇上，微境生物醫(yī)藥科技（上海）有限公司創(chuàng)始人謝雨禮也同樣提到了RNA療法這一話(huà)題。他關(guān)注的一點(diǎn)是，“RNA藥物可能推動(dòng)單病人時(shí)代的來(lái)臨”。

2017年，6歲女孩Mila被診斷患有一種罕見(jiàn)疾病，該罕見(jiàn)病由于基因MFSD8插入SVA變異造成的，波士頓兒童醫(yī)院的Dr.Tiothy Yu為她設(shè)計(jì)了一款靶向SVA的反義核酸藥物，取名”Milasen”，并委托公司定制合成。2019年10月，醫(yī)學(xué)頂級(jí)期刊《新英格蘭雜志》發(fā)表了該案例，“單病人”概念由此提出。這也是FDA歷史上第一次批準(zhǔn)為一個(gè)病人設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)反義核酸藥物。

謝雨禮由該案例想引出探討的是，作為個(gè)性化醫(yī)療極致的單病人時(shí)代，制藥行業(yè)的監(jiān)管、臨床批準(zhǔn)、保障病人安全、產(chǎn)品生產(chǎn)、經(jīng)濟(jì)、倫理等都會(huì)帶來(lái)新的挑戰(zhàn)。

1987年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主讓-馬里?萊恩（Jean-Marie Lehn）曾點(diǎn)評(píng)道，該技術(shù)不僅限于對(duì)疫苗的貢獻(xiàn)，更重要的是，它開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)用于更廣泛疾病治療的“RNA時(shí)代”。2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主阿夫拉姆?赫什科（Avram Hershko）則表示，盡管針對(duì)COVID-19基于RNA疫苗的快速和極高效率開(kāi)發(fā)，在當(dāng)前受到普遍稱(chēng)贊，但是人們還未能充分了解基于基礎(chǔ)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)的重大發(fā)現(xiàn)，而在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得重要突破的科學(xué)意義。