原創(chuàng) 界弟 醫(yī)學(xué)界

下一步目標(biāo)：培育人類(lèi)胚胎。

你是否好奇，一枚受精卵如何分裂出心臟、胃、頭部和四肢的？

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想知道，胚胎何時(shí)會(huì)有自己的心跳？

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或者，不借助B超等設(shè)備，也能“親眼看著”TA慢慢長(zhǎng)大？

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夢(mèng)想已成真。

近日，《自然》雜志發(fā)布以色列魏茨曼科學(xué)研究所最新研究，稱(chēng)其利用“人造子宮”，已成功培育出數(shù)百只小老鼠，且小鼠所有器官發(fā)育指標(biāo)都正常。

過(guò)去數(shù)十年，醫(yī)學(xué)科學(xué)界一直在嘗試體外培育哺乳動(dòng)物。但成功案例僅限于實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下的早期胚胎分裂、短期發(fā)育，或待器官形成后，從子宮中取出胎兒并在實(shí)驗(yàn)室中繼續(xù)生長(zhǎng)。

比如，2017年，美國(guó)費(fèi)城兒童醫(yī)院改進(jìn)早產(chǎn)兒孵化器，制成塑料袋式“人造子宮”。共有8只羊羔胎兒在“人造子宮”中活了4周，并成功出生。但移入“人造子宮”時(shí)，這些羔羊胎兒的胎齡相當(dāng)于22-23周的人類(lèi)胎兒，器官已形成。22-23周是人類(lèi)最早可以出生并在子宮外存活的胎齡。

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而以色列魏茨曼科學(xué)研究所關(guān)注的是“胚胎早期完整發(fā)育”，見(jiàn)證其如何發(fā)育成生命體。“我們的下一個(gè)研究對(duì)象，或是人類(lèi)胚胎。”研究團(tuán)隊(duì)稱(chēng)。

用玻璃瓶“養(yǎng)孩子”

“研究始于干細(xì)胞組成的胚胎。我們看著小鼠器官在眼前迅速長(zhǎng)大。”文章通訊作者、以色列魏茨曼科學(xué)研究所分子遺傳學(xué)教授雅各布·H·漢納（Jacob H. Hanna）介紹，研究團(tuán)隊(duì)從母鼠體內(nèi)提取出孕育只有5天、由250個(gè)細(xì)胞組成的胚胎。此時(shí)胚胎已出現(xiàn)內(nèi)外之分，內(nèi)細(xì)胞團(tuán)分化、形成外胚層和原始內(nèi)胚層。

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然后，研究團(tuán)隊(duì)將胚胎置入“人造子宮”環(huán)境中。

“研究成功的關(guān)鍵，就是開(kāi)發(fā)出特殊系統(tǒng)，為胚胎發(fā)育創(chuàng)造所有合適條件。”研究團(tuán)隊(duì)稱(chēng)，“人造子宮”包含保溫箱、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和通風(fēng)系統(tǒng)等部分。其從概念到制成并成功運(yùn)轉(zhuǎn)，耗時(shí)7年。

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化妝品小樣大小的玻璃瓶，是孕育小鼠胚胎的“子宮”。作為“媽媽”的研究人員們，將滋養(yǎng)胚胎細(xì)胞的特殊液體裝入玻璃瓶?jī)?nèi)，再置入小鼠胚胎。這些特殊液體能為胚胎提供必需的營(yíng)養(yǎng)成分、激素和糖分。

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接著，玻璃瓶被固定在一個(gè)持續(xù)旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)輪上。這樣能避免胚胎附著在玻璃瓶側(cè)面，從而變形、甚至死亡。

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轉(zhuǎn)輪置于恒溫箱中，與通風(fēng)系統(tǒng)相連。通風(fēng)設(shè)備會(huì)持續(xù)泵入氣體混合物，并實(shí)時(shí)監(jiān)控、調(diào)節(jié)氣體濃度、壓力和溫度等，從而為小鼠胚胎創(chuàng)造理想的“發(fā)育環(huán)境”。

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小鼠胚胎的完整妊娠期為19-21天。研究團(tuán)隊(duì)將小鼠胚胎置于“人造子宮”培養(yǎng)的“最長(zhǎng)時(shí)間”為6-7天。將之換算成人類(lèi)胚胎，相當(dāng)于發(fā)育至人類(lèi)胎兒階段。

此時(shí)，小鼠胚胎已經(jīng)從細(xì)胞球長(zhǎng)成小鼠胎兒：出現(xiàn)所有器官，能自己造血，心臟有跳動(dòng)，大腦完全發(fā)育。

盡管小鼠胎兒非常健康，仍在第11天左右死去。原因是胚胎生長(zhǎng)10倍，體積、重量太大，無(wú)法從“人造子宮”獲得足量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣供應(yīng)。研究人員也暫時(shí)無(wú)法將小鼠胎兒移回母鼠子宮。

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“這是我們希望解決的下一個(gè)難題。”雅各布·H·漢納稱(chēng)，團(tuán)隊(duì)將嘗試注入營(yíng)養(yǎng)液或人工血液，幫助胚胎繼續(xù)發(fā)育。

他還表示，此項(xiàng)研究的重點(diǎn)不是在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)將小鼠胚胎養(yǎng)到足月，而是觀察和操縱胚胎早期發(fā)育。在研究過(guò)程中，研究人員會(huì)向小鼠胚胎注射毒素、染料、病毒和人類(lèi)細(xì)胞等，以觀察和研究基因突變或缺失對(duì)胚胎發(fā)育的影響。

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《麻省理工科技評(píng)論》援引加州理工學(xué)院生物工程教授馬格達(dá)萊納·澤尼克·戈茨（Magdalena Zernicka-Goetz）發(fā)言稱(chēng)：“這一技術(shù)為研究胚胎發(fā)育打開(kāi)新時(shí)代的大門(mén)。它能避免子宮內(nèi)部成像限制，使研究者直接觀察胚胎發(fā)育過(guò)程，可應(yīng)用于受精卵移植、流產(chǎn)等研究。”

小鼠胎兒第11天時(shí)的照片。/Daily Mail

“人造子宮”下一步：

培育人類(lèi)胚胎？

就在雅各布·H·漢納等人研究發(fā)布的同時(shí)，另外兩個(gè)獨(dú)立團(tuán)隊(duì)于《自然》雜志報(bào)告稱(chēng)，用兩種方法完成同一件事情：在實(shí)驗(yàn)室條件下，于人類(lèi)歷史上首次基于非生殖細(xì)胞的人體細(xì)胞，構(gòu)建出完整的人造人囊胚樣模型。

接連公布3項(xiàng)研究成果后，《自然》官網(wǎng)收到諸多留言。其中，大眾最關(guān)心的問(wèn)題是：這是否意味著即將實(shí)現(xiàn)人造生命？

對(duì)此，科學(xué)界普遍認(rèn)知是，人造人囊胚只是經(jīng)歷過(guò)胚胎發(fā)育早期階段的細(xì)胞集合，并不能發(fā)育成胎兒。同時(shí)，針對(duì)人類(lèi)胚胎的研究，國(guó)際上有一個(gè)公認(rèn)的“14天規(guī)則”，即只能在不滿14天的胚胎上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。由人體細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)的人造人囊胚是否受這一規(guī)則限制，目前仍在討論中。

“14天規(guī)則”亦是雅各布·H·漢納下一步研究所面臨的挑戰(zhàn)。“使用‘人造子宮’孕育人類(lèi)胚胎，是我們未來(lái)研究的一部分。”他告訴《麻省理工科技評(píng)論》，這或有望完全模擬妊娠早期的人體子宮環(huán)境，為子宮外孕育人類(lèi)胚胎建立技術(shù)基礎(chǔ)。

雅各布·H·漢納團(tuán)隊(duì)主張，待人類(lèi)胚胎發(fā)育至5周后，再行銷(xiāo)毀。“若確實(shí)涉及倫理問(wèn)題，我們可以改造人類(lèi)胚胎，使其無(wú)法充分發(fā)育。也可以培養(yǎng)原始器官細(xì)胞，培育出具體器官，并用于移植。”

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2020年12月，《自然》雜志預(yù)測(cè)，國(guó)際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)（ISSCR）或?qū)⒏卵芯恐改希笇?dǎo)包括體外干細(xì)胞培養(yǎng)的人類(lèi)“類(lèi)胚胎結(jié)構(gòu)”研究，為延長(zhǎng)胚胎倫理中的“14天規(guī)則”提供事實(shí)支撐。

美國(guó)波士頓大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生法、倫理與人權(quán)中心主任喬治·安納斯（George J. Annas）表示，過(guò)去，“14天規(guī)則”被嚴(yán)格遵守，很大一部分原因在于技術(shù)缺陷，難以突破14天限制。如今，干細(xì)胞科學(xué)、遺傳學(xué)和合成生物學(xué)都有了巨大進(jìn)步，是時(shí)候?qū)Α?4天規(guī)則”提出質(zhì)疑并予以更新，重新劃定合成生物學(xué)研究的界限。

資料來(lái)源：

1.Ex utero mouse embryogenesis from pre-gastrulation to late organogenesis. Nature. 17 March 2021

2.Scientists say human embryos could be grown in a test tube for FIVE WEEKS after mouse embryos developed a heart, head and beating heart in a jar in groundbreaking study. DailyMail

3.A mouse embryo has been grown in an artificial womb—humans could be next. MIT Technology Review

4.No uterus, no problem: Mouse embryos grown in bottles form organs and limbs. Science. doi:10.1126/science.abi5734

5.The science events to watch for in 2021. Nature. 589,14-15(2021). doi.org/10.1038/d41586-020-03651-0

來(lái)源：醫(yī)學(xué)界

作者：燕小六

審稿：田棟梁

校對(duì)：臧恒佳

原標(biāo)題：《“人造子宮”養(yǎng)出了小鼠，離育人還有多遠(yuǎn)？》

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