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世界上最小的機器，肉眼看不見，比細胞還小。在它所行走的微觀江湖，通行的法則不同于我們已熟悉的法則。研發這樣的機器，是科學家和企業家的共同夢想，比如剛卸任拼多多董事長的黃崢就提出——是否可以研發出蛋白質機器人，進入人體的腦部血管進行疏通，避免中風？

文｜朱不換

如果李白穿越到現代，他最驚訝的地方想必是，現代社會充滿了各種各種的機器：手機、汽車、洗衣機……這些機器轉動著，閃爍著，替我們勞累，供我們享樂。

和 1300 年前的李白相比，我們體內生物基因的進化其實微乎其微，天生的腦瓜并不比李白更聰明，也沒有像八臂哪吒般進化出更多的胳膊。

現代社會的硬件進化主要來自機器。如果把一臺機器比作一個人，那么鋼鐵、合金等機器材料革新相當于皮膚和骨骼的進化；蒸汽、燃油、電力等動力革新相當于肌肉的進化；而計算機和通訊等信號控制、傳輸的革新相當于神經系統的進化。機器充當了我們的擴展軀體，讓我們能神機妙算、上天入地，搬山填海。

? 「振華 30」起重船對港珠澳大橋沉管隧道接頭進行吊裝對接?！刚袢A 30」已能舉起萬噸巨輪。

不過，當代機器善于舉「大」，但還不太善于舉「小」。海上起重船能輕易舉起萬噸巨輪，但仍然沒有機器能讓人隨心所欲的擰轉、縫合單獨一枚細胞線粒體。

要開拓這片陌生的微觀海域，人類需要建造世界上最小的機器——分子機器，尤其是蛋白質機器。

世界上最小的機器

所謂分子機器，也就是由單個分子為部件組成的納米尺度的機器。乍一看，似乎不太難，只要把所需的幾個分子，像拼搭樂高積木一樣連接在一起，不就行了嗎？

然而，現實要困難得多。因為，在納米級的分子森林里，世界的規則和我們熟悉的日常環境差異極大。

在肉眼可見可觸的宏觀世界，物體的質量和動量（質量乘以速度）主導了物體的運動方式。比如，哺乳動物只要塊頭大、出擊快，就容易克敵自保，令大象、獅子成為陸地動物的王者。

而當物體尺度縮小到微米以下時，主導物體運動的是物體的所受的粘性力，以及周遭微粒的布朗運動。質量和動量變得沒那么重要了。

這是因為，一方面，微觀物體的表面積與體積的比值變得極大，令物體之間變得十分黏滯牽扯。比如，人類 DNA 總長度達 1.8 米，卻蜷曲在直徑 6 微米的細胞核內，這相當于把從北京到石家莊的鐵軌揉起來放進一間臥室。

另一方面，微觀物體總是受著周圍的氣體、液體分子的不斷撞擊，呈現隨機的布朗運動。

如果要在亞微米尺度上駕駛一艘小船，就相當于在一個翻滾著粘稠漿糊的沼澤中漂流，時時刻刻有濕漉漉的巨大鳥窩、樹冠和水草堆從四面八方向你砸來，讓船在液面上胡亂起伏打轉。

因此，一臺可行的分子機器，必須能在高粘度環境中靈活運動，也要能利用微粒布朗運動的狂風，而非與之死硬對抗。

在現代分子科技成熟之前，物理學大師們就曾為這個問題撓破了頭。為了馴服布朗運動，他們想出了彈簧門、看門妖和棘爪等千奇百怪的方案。

彈簧門，看門妖和棘爪

怎樣把微粒布朗運動的混亂狂風，馴化成分子機器航行所需的單向風？這個問題可以簡化為一個思想實驗：如果左右兩個微觀盒子里都裝有空氣微粒，怎么讓微粒只準從左向右，不準從右向左？

統計物理學先驅斯莫魯霍夫斯基想到的辦法，是在兩個盒子之間裝一個單向彈簧門，令向右運動的微?？梢詻_開門縫，而向左運動的粒子卻會被門擋住。這樣，不就實現了粒子單向運動了嗎？

然而，這個設計違反了熱力學第二定律：這兩個盒子組成的孤立系統的熵理應趨于增加，粒子趨向均衡的無序分布。讓粒子經過彈簧門涌向右側盒子，就像讓打碎的花瓶渣飛起來重塑花瓶一樣，近乎不可能。

在現實中，盒子中間彈簧門被微粒吹開的時間會越來越長，無法關上，根本無法起到單向閥門的作用。

而麥克斯韋的設想，是雇兩個妖精來為兩個盒子中間的通道守門。

? 麥克斯韋溫度妖( a )和麥克斯韋壓力妖( b )

其中，溫度妖可以檢測記錄每個微粒的速率，只允許高速微粒向左穿門，只允許低速微粒向右穿門。這樣，高速和低速微粒就會朝相反的方向聚集。

而壓力妖可以檢測記錄每個微粒的運動方向，只允許右側盒子的微粒向左通過。這樣，可以實現微粒從右向左的單向運動。

表面上看，麥克斯韋的兩個妖怪也減少了系統的熵，違反了熱力學法則。不過，人們可以用兩個微型內存來替代妖怪的記錄工作。每次內存寫滿時，都要擦除清零，令內存從有序低熵狀態回到無序高熵狀態。內存清零造成的高熵，可以抵消妖怪守門引起的低熵。

麥克斯韋在世時，這還只是一個思想實驗。到了 2007 年，化學家利用分子環在長鏈上的移動，造出了分子尺度的麥克斯韋壓力妖：

? 當標記為紅色的分子環處于藍色地段時，它可以自由沿鏈移動，進入右側；處于綠色地段時則會被卡住，無法返回左側。藍、綠兩個地段的位置信息變化，充當了麥克斯韋妖的內存記錄/清零功能

物理學家費曼則想到了使用棘輪裝置，來馴服布朗運動。

? 在棘輪/棘爪裝置中，左側棘輪本來可以朝順時針、逆時針兩個方向運動，但右側的棘爪只允許棘輪順時針轉動，否則就會被卡住

? 費曼棘輪

按費曼的設想，右側盒子中的布朗運動微粒會撞擊葉片，如果順時針撞擊，就會轉動棘輪，拉升中間的球體；如果逆時針撞擊，棘輪會被棘爪卡住不動。這樣，右盒微粒的散漫布朗運動，就可以引起中間球體的單向抬升。

聽起來像一臺永動機，哪有這樣的好事？實際上，如果左右盒子溫度相同，左側的棘輪會陷入來回抖動，根本無法抬升球體。

不過，如果右盒的溫度高于左盒，棘輪裝置就可以正常工作、抬升球體。這時，整個裝置相當于一個類似蒸汽機的微型熱機，是利用右盒的熱能對球體做功。

由于利用了兩個區隔空間之間的熱量差，費曼棘輪也被稱為能量棘輪。2002 年，萊曼等學者通過控制電勢，造出了分子尺度的能量棘輪：

? 通過周期性的改變微粒的電勢（由波浪線表示），可以令布朗運動的粒子向右單向挪動。電勢的閉與開，起到了費曼棘爪的「松」與「卡」的作用

麥克斯韋與費曼也許沒有想到，當代大部分分子機器都采用了多年前他們異想天開思想實驗的設計。

不過，僅僅理論設計是不夠的。要在微觀世界的漿糊沼澤中駕車遨游，軸承在哪里？輪子在哪里？車在哪里？這些都有賴實驗科學家的鍛造。

用分子制軸，做輪，造車

2016 年的諾貝爾化學獎頒給了索瓦奇、斯托達特、費林加三位化學家，因為他們為世界上最小的機器——分子機器造出了軸承、輪子和車。

絕大部分機器要執行運動任務，首先要能實現兩個部件之間受約束的相互運動。比如，三輪車能前進，是因為車輪的軸與車身的軸承套在一起，能相互轉動。如果把兩者焊死，車就無法轉動前進。

1983 年，索瓦奇成功將兩個環狀分子套接起來，形成了索烴。這兩個互相套在一起的環，為分子機器提供了基本的軸和軸承結構。

有了軸承，就可以造輪子了。1991 年，斯托達特利用輪烷造出了分子輪子。他將分子環穿到分子軸上，令環能夠沿軸移動。而且，可以用化學和光刺激來控制環在軸的各個位置上的動與停。最基本的分子輪子問世。

輪子有了，不過，輪子的動力從哪里來？

1999 年，費加林研發了人造分子馬達，可以利用紫外線推動分子葉片沿相同方向連續旋轉。

利用分子馬達方法，他還造出了一輛四驅納米車：

上述幾項諾貝爾獎發明，大都在上世紀末就已問世。既然早在 20 年前，人們就已造出了分子機器的幾個基本部件，軸承，輪子和馬達，那么，我們為何至今仍未邁入分子機器的應用時代？

這讓不少科學家懷疑，也許我們在設計分子機器時，不應以汽車等大型機械為榜樣，而應把目光投向細胞內的天然分子機器——蛋白質機器。那大概才是效仿學習的方向。

這些天然分子機器與上面的人造分子機器共享相似的運行原理，但結構和功能都更復雜，更能適應粘稠、散熱快、充斥布朗運動的微觀環境。

細胞工廠里的蛋白機器

其實，人體的每個細胞都是一個巨大的機器工廠。

有的分子機器（驅動蛋白）運送貨物：

? 負重行走的驅動蛋白

有的分子機器（核糖體）幫助細胞把氨基酸組裝成蛋白質：

有的分子機器（解旋酶）能分離 DNA 鏈條，讓細胞得以復制繁殖：

而這些細胞內分子機器，大部分都是蛋白質機器。

破解蛋白質機器之謎，將為我們提供解決食物、醫療、環境等問題的科技鑰匙。例如，人們為了治病而口服藥物、進行化療等，都是在對體內自身細胞和有害單元進行無差別打擊，傷敵亦自傷；而蛋白質機器將有可能深入人體，對病害進行精準定位和打擊。在精準醫療、分子農業、微系統操控等許多領域，都有蛋白質機器的應用前景。

對蛋白質機器的探索和開發，既需要尖端科技的助力，也需要人的直觀想象力。

2020 年，人工智能超級系統 DeepMind 實現了蛋白質結構預測的效率突破。在挑戰賽中，DeepMind AlphaFold 戰勝了近 100 個人類團隊。在中等難度蛋白質靶標比賽中，人類平均成績 75 分，而 AlphaFold 成績達 90 分。

不過，在蛋白質研究的疑難領域，人類想象力仍不可或缺。即使是人類業余愛好者，也可以通過擺弄 FoldIt 這樣的蛋白質折疊游戲，幫助科學家探索前沿的蛋白質結構。

? 玩家通過嘗試蛋白質的各種奇妙折疊，可以挑戰積分獎勵。一些 FoldIt 玩家通過個別署名或「 FoldIt Players 」的集體稱呼，已協助發表了多篇科研論文

由黃崢及拼多多創始團隊設立的繁星公益基金，向浙江大學發起捐贈，設立「浙江大學上海高等研究院繁星科學基金」，也希望為蛋白質機器的探索奉獻力量。據了解，作為第一期資助，繁星公益基金將在未來 3-5 年向浙江大學教育基金會捐助 1 億美元，用于「計算+生物醫療」「 計算+農業食品」和「先進計算」三個創新實驗室的科學研究項目。

實際上，許多著名企業家都有一腔熾熱的科學夢。

比如，迄今為止，比爾 . 蓋茨基金會已經為抗擊新冠疫情承諾投入 17.5 億美元。2021 年 2 月，由馬斯克和馬斯克基金會贊助的 1 億美元 XPRIZE 碳捕集大賽成立。同是 2 月，貝索斯宣布將于今年第三季度卸任亞馬遜 CEO 職務，投身于Day one 基金、藍色起源計劃等，研發月球探索、衛星互聯網等太空項目。

黃崢在最新的致股東信里，則提出了關于蛋白質研發的科學狂想：

如果我們再進一步，深入到蛋白質結構及在人體內的性狀的研究，我們是否有可能沿著2016年諾貝爾化學獎獲得者的分子機器的道路，進一步研究出蛋白質機器人，可以進入到人的腦部血管進行疏通，避免中風？

讓蛋白質機器人從萌芽走向成熟，從基礎研究走向科技應用，這也許要數十年、上百年才能實現。但它有潛力為人類生活帶來革命性改變。

正如 2016 年諾貝爾獎化學獎的官方新聞稿所說：「從發展的角度看，分子發動機還處于 1830 年的電動機那樣的初始研發階段。科學家開發出了各種各樣的旋轉曲柄和輪子，但尚未料想到這些發明將帶來洗衣機、風扇和食品料理機。

電動機已改變了人類社會，而蛋白質機器等分子機器的研發將帶來什么？不管多遙遠，都值得期待。

參考資料：

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4557038/

[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4585175/

[3] https://www.ruf.rice.edu/~rau/phys600/whitesides.htm

[4] https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2016/press-release/

原標題：《怎樣制造世界上最小的機器｜大象公會》

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