原創 余周偉 睡眠與科學 收錄于話題#醫學歷史3#晝夜節律4

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在18世紀，有一位天文學家，叫Jean-Jacques d’Ortous de Mairan。

他發現，白天時含羞草會打開葉片，到了黃昏時，葉片會合起來。當然，這不算什么，因為我小時候也發現了，但是我只會用手去碰含羞草，看它合起葉片的樣子。

Mairan就是不相同，他在想，如果將含羞草持續放在黑暗的環境中會怎樣？結果發現，含羞草的葉片還是在白天打開，黃昏時關閉。這意味著，含羞草有著自己的晝夜節律。

2

動物和人體當然也有自己的晝夜節律，而且，人們相信，晝夜節律也是受到基因控制的，后來，科學家在果蠅身上發現，某段基因的突變會干擾果蠅的晝夜節律鐘，于是科學家暫時把這個基因命名為“period”。

1984年，科學家Jeffrey Hall、Michael Rosbash和Michael Young進行合作，成功分離出了這個“period基因”。再后來，他們發現這個“period基因”會編碼一種蛋白，科學家給它取了個名字，叫做：PER。

PER蛋白很神奇。

夜晚時，它會在細胞中積累，白天時會發生降解。也就是說，PER蛋白的水平會在24小時循環波動，和晝夜節律同步。

下一個問題是，PER蛋白的這種波動是怎么產生的？或者說，誰在控制它的水平變化？

3

在生理上，很多分子水平的變化是利用了一個叫做“負反饋”的機制。比如：A讓B生成增多，B讓C生成增多，如果C多到一定程度，反過來會抑制A，讓B的生成減少，進而控制C的水平。這個負反饋非常智能和自動化，可以讓體內的各種激素水平維持在一個平衡的狀態。

PER蛋白的這種波動是不是也有這種負反饋呢？

先別管有沒有，先假設它有，然后去驗證一下看看。

Jeffrey Hall和Michael Rosbash就是這么做的。他們假設，PER蛋白會阻斷period基因的活性，通過一種抑制反饋回路來抑制自身的合成，進而起到調節PER蛋白水平的作用。

后來，這兩位大神發現，夜晚時，PER蛋白真的能夠在細胞核中積累。

大晚上的，PER蛋白跑去細胞核那干嘛呢？細胞核可是period基因的“寢宮”啊。看來，還真是去抑制period基因了。問題是，一個蛋白質，是怎么能到達細胞核的呢？

答案是：“翻墻”。

1994年，Michael Young又發現了第二個時鐘基因：timeless。這個基因能夠編碼一種非常關鍵的蛋白：TIM蛋白。

TTM蛋白就是幫助PER蛋白“翻墻”進入細胞核的那根“繩子”。

研究發現，當TIM同PER一起綁定后，兩種蛋白就會進入到細胞核中，然后，在細胞核中阻斷period基因的活性。最終實現PER蛋白的晝夜濃度波動。

基于這些劃時代的發現，上述3位科學家在2017年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。諾獎的分量你懂的，這意味著晝夜節律對生命的意義遠超出人類的想象。沒錯，晝夜節律，可不僅僅是讓你好好睡覺那么簡單。

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參考文獻：

1、Vosshall LB, Price JL, Sehgal A, Saez L, Young MW. Block in nuclear localization of period protein by a second clock mutation, timeless. Science. 1994 Mar 18;263(5153):1606-9. doi: 10.1126/science.8128247. PMID: 8128247.

2、Antibodies to the period gene product of drosophila reveal diverse tissue distribution and rhythmic changes in the visual system. VOLUME 1, ISSUE 2, P141-150, APRIL 01, 1988.

3、Feedback of the Drosophila period gene product on circadian cycling of its messenger RNA levels.Published: 08 February 1990

作者：余周偉（神經內科余醫生）

文章首發公眾號：睡眠與科學

原標題：《【深度】為了讓你過的好，它們竟然要“翻墻溜進寢宮”?！?》

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