原創(chuàng) antares 物種日歷

在英國(guó)倫敦的圣瑪麗醫(yī)院，有一個(gè)小博物館。這里曾經(jīng)是亞歷山大?弗萊明（Alexander Fleming）的實(shí)驗(yàn)室，也是“一顆青霉菌孢子飄進(jìn)培養(yǎng)皿”這個(gè)為人熟知的傳奇故事發(fā)生的地方。實(shí)驗(yàn)室中展出的東西包括了一整套實(shí)驗(yàn)設(shè)備，生化學(xué)家恩斯特?柴恩（Ernst Chain）和藥理學(xué)家霍華德?弗洛里（Howard Florey）曾經(jīng)使用過(guò)的陶制培養(yǎng)皿，以及一塊密封起來(lái)的弗萊明的青霉。物種日歷曾詳細(xì)地寫過(guò)。

弗萊明1935年提供的菌種標(biāo)本 | Science Museum London / Science and Society Picture Library

“神藥”投產(chǎn)的第一步

弗萊明1928年偶然發(fā)現(xiàn)青霉菌的殺菌作用之后，并沒(méi)有進(jìn)一步研究青霉素。直到十年后，柴恩、弗洛里和生化學(xué)家希特利（Norman Heatley）重拾這項(xiàng)研究，他們將青霉素帶到美國(guó)，研究提高產(chǎn)量的方法。

在二戰(zhàn)的炮火已經(jīng)在歐洲大陸擴(kuò)散開(kāi)來(lái)的1940年，弗洛里和希特利恐怕是出于無(wú)奈，雖然人體實(shí)驗(yàn)初見(jiàn)成效，但是進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)需要更大量的青霉素。他們雖然有聯(lián)系英國(guó)的藥廠幫助生產(chǎn)青霉素，但是處于戰(zhàn)爭(zhēng)中心的英國(guó)并沒(méi)有大批量生產(chǎn)的能力。而洛克菲勒基金會(huì)早就開(kāi)始資助青霉素的研究，美國(guó)亦是當(dāng)時(shí)工業(yè)能力最強(qiáng)的國(guó)家。

青霉素，拍攝于諾貝爾獎(jiǎng)博物館 | Rajitha Ranasinghe / Flickr

于是，在洛克菲勒基金會(huì)的資助和斡旋下，兩人于1941年6月27日帶著青霉菌株飛往美國(guó)，還希望能帶一些青霉素回英國(guó)，以便進(jìn)行進(jìn)一步的人體實(shí)驗(yàn)。在基金會(huì)的介紹下，弗洛里和希特利聯(lián)系到了美國(guó)政府。雖然當(dāng)時(shí)美國(guó)尚未正式參戰(zhàn)，但是他們對(duì)參戰(zhàn)已經(jīng)有了心理準(zhǔn)備，因此對(duì)生產(chǎn)青霉素一事相當(dāng)看重。經(jīng)過(guò)幾次商談，希特利將青霉菌帶去了農(nóng)業(yè)部的北方區(qū)域研究實(shí)驗(yàn)室，一邊培養(yǎng)青霉菌一邊研究如何增大產(chǎn)量。

他們一致同意青霉素不應(yīng)用于私人獲利，而相關(guān)的專利發(fā)現(xiàn)也應(yīng)當(dāng)交由農(nóng)業(yè)部所有。北方區(qū)域研究實(shí)驗(yàn)室身處美國(guó)的玉米產(chǎn)區(qū)，他們首先嘗試的就是使用玉米漿培植青霉菌。幸運(yùn)的是，玉米漿超級(jí)適合培養(yǎng)青霉菌，將產(chǎn)量直接提升10倍。另一項(xiàng)嘗試是使用液體培養(yǎng)法進(jìn)行發(fā)酵，取代英國(guó)使用的表面培養(yǎng)發(fā)酵法。雖然液體培養(yǎng)發(fā)酵出的青霉菌沒(méi)有顏色，形狀也不同，但確實(shí)發(fā)酵成功了。

青霉素的分子模型 | Science Museum London / Science and Society Picture Library

附帶一提，我們所說(shuō)的青霉素并不是一種物質(zhì)，而是分子中包含青霉烷的抗生素的總稱。后來(lái)經(jīng)電鏡證明，液體培養(yǎng)法所產(chǎn)生出的青霉素，和弗萊明最早通過(guò)表面培養(yǎng)法產(chǎn)生的青霉素并不相同，分別稱為青霉素G和F。

這一發(fā)賭對(duì)了

與此同時(shí)，弗洛里則去拜訪各個(gè)藥廠，看他們對(duì)生產(chǎn)青霉素是否有興趣。默爾克、施貴寶、輝瑞和勒德雷（還有一種說(shuō)法是禮來(lái)公司）四家公司表示了初步意向。之后，美國(guó)政府也接洽了這幾家公司，表示希望他們出于國(guó)家利益生產(chǎn)青霉素。隨著北方區(qū)域研究實(shí)驗(yàn)室的初步成功和珍珠港事件的爆發(fā)，越來(lái)越多的藥廠看中了其中的利益，參與青霉素的生產(chǎn)。

更進(jìn)一步的大規(guī)模生產(chǎn)則需要破解幾個(gè)技術(shù)難題。首先是青霉菌種的問(wèn)題。北方區(qū)域?qū)嶒?yàn)室的研究員瑪麗?亨特（Mary Hunt）小姐幸運(yùn)地找到一個(gè)發(fā)霉甜瓜，上面的青霉菌極其高產(chǎn)。最新的測(cè)序結(jié)果顯示，這一株青霉菌之所以產(chǎn)量高，是因?yàn)榫哂懈嗟恼{(diào)控基因拷貝，而這個(gè)“天選之女”發(fā)現(xiàn)的菌株，在現(xiàn)有的工業(yè)菌株中據(jù)說(shuō)產(chǎn)量第二高。

產(chǎn)紅青霉（Penicillium rubens），當(dāng)初弗萊明發(fā)現(xiàn)具有抗菌能力的青霉物種，在甜瓜上發(fā)現(xiàn)的特別菌株屬于產(chǎn)黃青霉（P. chrysogenum） | Houbraken, J., Frisvad, J.C. & Samson, R.A / Wikimedia Commons

生產(chǎn)方法則是由輝瑞的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了革新。輝瑞公司以發(fā)酵法生產(chǎn)檸檬酸起家，深罐發(fā)酵技術(shù)成熟，其要點(diǎn)在于發(fā)酵過(guò)程中需要不斷向發(fā)酵罐中打入滅菌空氣。他們還下了很大成本購(gòu)買了一座帶有冷藏設(shè)備的制冰工廠，將其改裝成青霉素工廠。當(dāng)時(shí)主要業(yè)務(wù)還是給可口可樂(lè)做檸檬酸的小廠輝瑞，在青霉素上的“賭博”獲得了回報(bào)——輝瑞公司成為了二戰(zhàn)結(jié)束之前生產(chǎn)青霉素最多的藥廠，也隨之成為了大藥廠。

在谷歌專利中搜一下，1942~1944年美國(guó)共有42項(xiàng)青霉素相關(guān)的專利。不過(guò)，藥廠之間訂立了技術(shù)合作協(xié)議，共享生產(chǎn)青霉素的技術(shù)。

1957年培養(yǎng)青霉菌的發(fā)酵罐 | Matt Brown / Wikimedia Commons

中國(guó)生產(chǎn)青霉素的嘗試

英美兩國(guó)在二戰(zhàn)時(shí)期將青霉素的生產(chǎn)技術(shù)視為軍事機(jī)密，主要是為了針對(duì)德國(guó)，但結(jié)果是1944年諾曼底登陸的時(shí)候，整個(gè)盟軍都用上了美國(guó)生產(chǎn)的青霉素。事實(shí)上，1941年弗洛里關(guān)于青霉素的論文，發(fā)表在《柳葉刀》這本公開(kāi)學(xué)術(shù)刊物上，世界各國(guó)的許多研究組都嘗試在實(shí)驗(yàn)室中復(fù)制。

中國(guó)最早就是根據(jù)《柳葉刀》上的論文，尋找本地菌種并使用牛津大學(xué)的方法培養(yǎng)青霉素。在美國(guó)大規(guī)模生產(chǎn)之后，中國(guó)也通過(guò)各種渠道獲得了美國(guó)的生產(chǎn)資料和菌種，進(jìn)一步提高產(chǎn)量。例如，在得知美國(guó)使用玉米漿培養(yǎng)基后，中國(guó)自制了玉米漿，將產(chǎn)量提高了將近4倍。他們還采用了默克實(shí)驗(yàn)室的成果，向培養(yǎng)基中加入微量硫酸鋅，加快發(fā)酵速度。

青霉素的宣傳海報(bào) | Wikimedia Commons

只不過(guò)美國(guó)的菌種似乎有些水土不服，最后試制時(shí)使用的是中國(guó)本土的菌種22號(hào)青霉菌（據(jù)部分回憶錄和會(huì)議記錄的說(shuō)法，來(lái)源于發(fā)霉的皮鞋）。之所以中國(guó)沒(méi)能在二戰(zhàn)前達(dá)到工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)，主要仍然是條件和資金所限。例如，美國(guó)所使用的深罐發(fā)酵法需要打入大量無(wú)菌空氣，而中國(guó)嘗試的時(shí)候因?yàn)榇蛉肟諝獠蛔愣　?/p>

到1944年9月，中國(guó)終于試制成了第一批5瓶5000單位的青霉素——而當(dāng)時(shí)治療一個(gè)人所需要的青霉素是10萬(wàn)單位。直到戰(zhàn)爭(zhēng)結(jié)束，中國(guó)的青霉素生產(chǎn)，也僅限于在實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)的水平。

將利益與正義結(jié)合

如今，在新冠仍舊肆虐的時(shí)期看這段歷史，讓人不禁產(chǎn)生了一種別樣的熟悉感。科研領(lǐng)域和國(guó)際藥廠合作，大規(guī)模生產(chǎn)出治病神藥，這不是和現(xiàn)在的新冠疫苗一樣么？

雖然醫(yī)學(xué)技術(shù)的革新，稱得上救人一命勝造七級(jí)浮屠，但其實(shí)參與青霉素的各方并非大公無(wú)私，而是各有各的想法。弗萊明、弗洛里、柴恩三人雖然因?yàn)榍嗝顾孬@諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)，但三位之間的關(guān)系并不算好，柴恩對(duì)于弗洛里沒(méi)帶他去美國(guó)一事相當(dāng)憤懣。幾家大藥廠選擇制造青霉素時(shí)，恐怕也各自算過(guò)了錢帳，并從政府的采購(gòu)中獲得了可觀的收益。美國(guó)政府對(duì)青霉素的大力支持，又何嘗不是受迫于眼前的戰(zhàn)事？

頒發(fā)給青霉素發(fā)現(xiàn)和生產(chǎn)者的諾貝爾獎(jiǎng)?wù)?| Science Museum London / Science and Society Picture Library

不過(guò)，無(wú)論他們?cè)谧龀鰶Q策時(shí)有多少私心多少公心，客觀上的結(jié)果是，在短短的兩年內(nèi)成功量產(chǎn)了青霉素，并拯救了無(wú)數(shù)戰(zhàn)場(chǎng)上士兵的生命。

這種政府主導(dǎo)與采購(gòu)，科學(xué)家提供研究數(shù)據(jù)，大型企業(yè)開(kāi)發(fā)的模式，在六十年后的今天又一次出現(xiàn)，用來(lái)拯救人類的生命。在抗擊病魔的過(guò)程中，如何以科學(xué)去動(dòng)員政治，調(diào)動(dòng)力量來(lái)完成對(duì)藥物的研制和量產(chǎn)，是我們肩上的主要任務(wù)。

原標(biāo)題：《催生救命神藥的，居然是戰(zhàn)爭(zhēng)的硝煙》

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