典型的雙凹形結構，厚度2微米、直徑7.5微米、表面積140平方微米，這樣的紅細胞在香港城市大學助理教授、新加坡國立大學博士、麻省理工學院博士后史家?？磥?，“是很有意思的藥物載體?！?/p>

在近日由科技數據智能分析和研究平臺絡繹學術Online分享中，史家海帶來了《從Rubius到Carmine，紅細胞外囊泡顛覆遞送系統的認知》的演講。史家海具有20年創新藥開發經驗，曾參與戊型肝炎病毒疫苗（益可寧）開發，博士期間證明SARS冠狀病毒主蛋白酶的二聚體界面是潛在的病毒藥物靶點，且該靶點在新冠病毒中保守。

2010年在新加坡國立大學取得博士學位后，史家海師從美國麻省理工大學白頭研究院的Harvey Lodish教授研究紅細胞發育及改造紅細胞為萬能藥物載體；2015年起任香港城市大學生物醫學系助理教授和博士生導師。

史家海介紹道，紅細胞具有如下特性：沒有任何遺傳物質、很長的體內存活期（在人體內近120天）、能進入大循環和微循環、有極大的表面積和體積、輸血（自體輸血和異體輸血）是一個標準的臨床操作。

這就意味著，紅細胞具有天然的生物相容性、高通量的負載、低免疫原性、完全的生物可降解性，能夠實現120天長效循環，以及無核不癌變等眾多優點。

史家海表示，紅細胞在其整個發育的過程中，會把所有除了血紅蛋白和一些血紅細胞專有蛋白以外的蛋白全部降解。即使在紅細胞內表達綠色熒光蛋白（GFP），在分化末期紅細胞也會將其全部降解。這是紅細胞的一個重要特征，必須把所需的蛋白鏈接紅細胞特有的蛋白上，才能讓蛋白在紅細胞內正常存在。

他認為，作為藥物載體，合成紅細胞可以作為一個通用的蛋白質藥物開發和生產平臺。“我們通過改造干細胞中紅細胞專有蛋白，同時使干細胞在體外擴增和分化成完全去核的合成紅細胞，這些合成紅細胞既和正常紅細胞沒有太大的區別，又攜帶藥用蛋白，進而變成藥用紅細胞。”

值得一提的是，史家海在博士后期間在Lodish指導下就開發了一個利用體外合成的紅細胞進行體內藥物輸送的技術。利用該技術，Lodish于2014年在波士頓成立了新創公司Rubius Therapeutic，并于2018年在納斯達克上市。

史家海并未止步于Rubius Therapeutic。他提到，研發過程需要資金支持、工程化紅細胞的高成本讓其轉頭對隨后紅細胞外囊泡展開了研究，并開發出了用于遞送基因治療工具的非病毒載體。利用此技術，史家海成為2019年創立的Carmine Therapeutic的共同科學創始人和科學顧問。

就在2020年7月，Carmine Therapeutic和武田制藥達成總額為9億美元的預付款和里程碑付款的協議，共同開發2種基因療法。

史家海提到，其選擇用紅細胞生產的外囊泡，以達到減少有核細胞帶來的風險問題。紅細胞外囊泡大概有140 納米左右，可以裝載比較大的mRNA，這讓紅細胞外囊泡跟所有的LPN脂質體遞送工具相比，具備突出的遞送優勢，可以用來輸送所有的核酸藥物，包括小分子化合物和長鏈、短鏈核酸藥物。

史家海強調，“大”的優勢拓寬了紅細胞外囊泡遞送藥物外作為遞送基因編輯工具的廣闊應用場景。