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口吃患者的大腦和普通人有什么差別？

2021-02-12 12:43

來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

原創 Amber Dance 酷炫腦

CREDIT: BRIAN STAUFFER / THEISPOT

作者 | Amber Dance

翻譯 | 薛冰寒

改寫 | Adam Peng

審校 | 酷炫腦主創 & Yeal

朗讀 | 胡恩

美工 | 老雕蟲

編輯 | 湘蓉

神經學家發現口吃患者們的大腦和普通人群相比存在細微的差異，但他們并不能確定這些細微差異是導致口吃的原因還是口吃所造成的結果。遺傳學家正在試著找出容易導致口吃的特殊基因變化。

杰拉爾德·馬奎爾是加州大學的一名精神病學家。他的語言表達能力很不錯，你很難從和他的交談中發現他從小到大一直有著口吃的問題。在過去的二十五年中，他一直服用治療精神紊亂類的藥物來醫治自己的口吃，盡管這類藥物并未被正式批準用于治療口吃?，F在，你只有非常認真仔細地聽他講話時才會注意到，他在說類似于“statistically”和“pharmaceutical”這樣的多音節單詞時會偶爾卡殼。

像馬奎爾這樣的人有很多。在全世界，七千萬人（其中包含三百萬美國人）都患有口吃。口吃患者們掌握不好怎樣開始講話，也很難控制講話的節奏。他們在說話時也因此容易出現頻繁的停頓和重復的情況。全世界大概有5%的孩子正被口吃困擾著，而很多說話結巴的問題會延續到成年之后，這使得1%的成年人們依然有著口吃的癥狀。這些人中包括剛剛贏得大選的下一任美國總統喬·拜登，聲音低沉而富有磁性的男演員詹姆斯·厄爾·瓊斯以及著名女演員艾米莉·布倫特。盡管包括馬奎爾在內的這些人都在他們各自的領域取得了很高的成就，口吃依然可能導致他們的社交恐懼，并為他們招來別人的嘲笑和歧視。

許多著名人物小時候都有口吃或口吃的經歷，包括（從左到右）總統候選人喬·拜登，演員詹姆斯·厄爾·瓊斯和演員艾米莉·布朗特

幾十年來，馬奎爾一直都致力于口吃的治療和最新療法的研究。他每天都會收到來自患者們的郵件，他們希望加入他的試驗組以嘗試藥物治療，甚至愿意在死后為了相關研究向馬奎爾所在的大學捐獻自己的大腦。馬奎爾現在正在開展一項新藥（ecopipam）的臨床試驗。在2019年的試點實驗中，人們發現這種新藥能夠提高患者語言的流暢度并以此提升生活質量。

與此同時，其他科研人員正在研究導致口吃的根本原因。這些研究同樣可能帶來新的療法?！皬膸资昵耙恢钡浆F在，醫生們錯誤地認為口吃是舌頭和聲帶的缺陷，或者焦慮、心理創傷、甚至是親情的缺失導致的。然而其他一些人們早就開始懷疑口吃可能是腦神經的問題所導致的。”來自密西根州立大學的言語病理學家斯考特·亞魯斯說。亞魯斯教授還表示，支持這種理論的首個實驗證據來自1991年，科學家們在研究中發現口吃患者大腦中的血液供給出現了異常。在過去的二十年中，越來越多的研究都異口同聲地把口吃的病因指向了大腦。

“科學界對于口吃的認識正處于井噴式發展的階段?！眮嗶斔菇淌谡f。然而還是有很多問題需要進一步研究。神經學家發現口吃患者們的大腦和普通人群相比存在細微的差異，但他們并不能確定這些細微差異是導致口吃的原因還是口吃所造成的結果。遺傳學家正在試著找出容易導致口吃的特殊基因變化。然而，基因本身就充滿了神秘感，它們和大腦功能的關系在最近幾年才慢慢地被人們發現。

在這些科研人員們不懈努力的同時，馬奎爾也正在努力研究和多巴胺相關的療法。多巴胺是大腦中幫助調節情緒和運動的化學物質。它可以精準地調節肌肉活動，而語言作為一種多器官參與運動的行為，自然需要肌肉間的協調。雖然科學家們正在依據他們的發現積極推動早期治療試驗的發展，但把這些看上去毫無關聯的研究結果融為一體的工作卻才剛剛開始。

遲鈍的神經回路

當放射科醫生觀察一名普通口吃患者的腦部掃描圖時，他們往往不會發現任何異常。只有當專家用特殊的技術，在患者說話時深入觀察大腦結構和活動，才能發現口吃患者和普通人的細微差異。

密西根大學的言語病理學及神經生物學專家常秀恩對我們說：“問題并不局限在大腦的某一部分，而是發生于各個腦區的連接中?！崩?，口吃患者左半腦中的聽覺系統區域與產生語言相關的運動系統區域之間的連接往往較弱。同時，常教授也發現了口吃人群和普通人之間在腦胼胝體上的結構差異。胼胝體是聯絡左右大腦半球的一大束神經纖維。

這些發現暗示著口吃可能是因為大腦中不同部分之間的溝通略微延遲了。常教授認為，講話應該非常容易受這種延遲的影響，因為我們在說話時大腦各部分協調合作的速度必須分毫不差。

CREDIT: H.M CHOW & S.E. CHANG / HUMAN BRAIN MAPPING 2017

常教授試著解釋為什么80%口吃的小孩子長大后可以正常地講話，而剩余20%的小孩子成年后依然會結巴。口吃一般開始于兩歲左右，在這個階段小孩子剛開始學著將單詞串聯成簡單語句。常教授主要通過腦部掃描實驗研究不超過四歲的小孩子，重點觀察小孩子們在接受掃描時大腦表現出的變化。

想要讓這么小的孩子在又大又笨的腦成像儀器里呆著不動并不是一件簡單的事情。常教授的團隊將儀器上比較嚇人的部分都用可愛的裝飾掩蓋了起來。（“做實驗就像海底探險一樣”教授這樣說）她的團隊發現，在那些慢慢恢復正常而不再結巴的小孩大腦中，聽覺區域和語言運動區域之間的連接隨著他們的成長不斷增強。但這種現象并沒有發生在一直都結巴的小孩兒身上。

在另一項主要根據腦部血液流動觀察大腦活動的研究中，她的小組著重于觀察大腦的不同部分是怎樣同時工作的。他們發現了被稱作“默認模式神經網絡”的大腦回路和口吃之間的關系。“默認模式神經網絡”可以參與對過去和未來活動的思考，也與做白日夢相關。在口吃患兒的大腦中，“默認模式神經網絡”在他們說話時似乎插足于正在溝通的負責集中注意力和創造運動指令的兩個網絡之間。這就仿佛一個電燈泡突然闖入兩個人的約會一樣。“這種不正常的神經網絡介入也會影響語言的輸出?！背＝淌谡f。

這些大腦發育和結構改變的原因可能根植于人的基因中，但是對基因這部分問題的理解總是需要很長的時間才能得到成熟的結論。

《小丑》

基因決定一切

2001年上半年，遺傳學家丹尼斯·德瑞納收到了一封令人吃驚的郵件?！拔襾碜苑侵尬鞑康目溌?。我的父親是一名廚師。他有三個妻子，而我有21個或同父異母或親生的兄弟姐妹。我們幾乎都患有口吃，你覺得這可能和我們家族的基因有關么？”德瑞回憶著這封信的內容。

德瑞納在國家機構從事耳聾和其他溝通紊亂的研究，他對遺傳性口吃的研究興趣由來已久。他的叔叔和哥哥都有口吃，而他的兩個雙胞胎兒子在小的時候也有口吃。但是他有些不愿僅僅因為一封郵件而開啟一段跨洋旅程，而且他的臨床經驗也并不足以使他分析整個家族的癥狀。他向現任美國國立衛生研究院院長法蘭西斯·柯林斯提起了這封郵件。正是他鼓勵德瑞納去非洲進行調查。而他也因此購買了一張飛往非洲的機票。他同時也去了巴基斯坦，在那里堂兄弟姐妹間的近親婚姻可以揭示基因變異和他們子女的基因疾病有哪些聯系。

即便是在這些家庭，尋找相關基因的過程也是漫長的，因為口吃并不像血型和雀斑一樣有著簡單的遺傳規律。但最終德瑞納的團隊仍然發現了四種基因突變，這四種基因分別是來自巴基斯坦家族調查的GNPTAB，GNPTG和NAGPA，以及來自喀麥隆家族調查的AP4E1基因。他估計在接近1/5的口吃患者身上都出現了這四種基因突變。

奇怪的是，德瑞納發現的所有基因都和語言功能沒有任何明顯聯系。然而，這些基因卻都參與運輸細胞內的物質到溶酶體（有廢物回收功能的細胞器）中。這讓德瑞納團隊付出了更多的努力才能把這些基因和大腦活動聯系在一起。

他們首先制造了轉基因老鼠來觀察基因突變是否會影響老鼠的發聲。這種轉基因老鼠體內有像口吃患者一樣突變的GNPTAB基因。老鼠其實很吵，只是它們大部分的交流都以我們無法聽到的超聲波存在。通過記錄幼年老鼠的超聲波叫聲，他們的團隊發現了類似于人類口吃的現象。德瑞納說“在它們的聲音中，也有與口吃相似的停頓和空隙?！彼矃⑴c撰寫了“關于語言紊亂的基因學調查”，并發表在基因組和人類基因組學的年度綜論中。

然而，德瑞納的團隊一直沒有在實驗中發現任何動物大腦的缺陷，直到一名研究人員發現基因突變的老鼠大腦胼胝體內的星形膠質細胞數量變少。星形膠質細胞對神經元的活動有著至關重要的作用。例如，它們可以給神經元活動提供燃料并且收集廢物。德瑞納想，或許星形膠質細胞的減少降低了大腦左右半球間的溝通速度，而這種細微的差異只能在說話時才能表現出來。

研究人員制造的老鼠的基因突變與人的口吃有關。突變小鼠發出的聲音突然停止，音節之間的停頓時間更長，類似于人類口吃的情況。

德瑞納的研究收到了各種各樣的評價?！斑@是這個領域最前沿的成果”在墨爾本大學和澳大利亞默多克兒童研究機構工作的安吉拉·摩根這樣說。相反，馬奎爾卻不能相信，在幾乎所有細胞中都如此重要的基因，在突變后竟然僅僅在胼胝體和語言功能方面造成了異常。他同時認為，對比老鼠的叫聲和人的語言是十分困難的?！鞍堰@兩者混為一談有一點過于牽強了”馬奎爾說。

科學家們很確定我們還有更多與口吃相關的基因需要尋找。德瑞納已經退休了，但是摩根和她的合作者正在開展一項大規模的研究，希望能夠在超過一萬名口吃患者身上找到其他導致口吃的遺傳因素。

多巴胺的連接

馬奎爾一直在嘗試從不同的角度來解釋口吃問題：研究大腦內重要的信號轉導分子—多巴胺的作用。多巴胺可以依據它在大腦中的位置，以及與它相連的受體類型來提升或者降低神經元的活躍程度。整體來看，有五種不同的多巴胺受體（D1，D2到D5）負責接收多巴胺并做出響應。

在1990年代，馬奎爾和他的同事成為了第一批用正電子斷層掃描儀（PET）來研究口吃的人。他們在口吃人群大腦的部分區域發現了過多的多巴胺活動。這些多余的多巴胺活動似乎抑制了這些腦區的活動。而這些區域正是常教授和其他一些科學家認為與口吃相關的區域。

無獨有偶，一些學者在2009年的文章中提到，當人們的D2受體基因呈現出某種特殊形態時，就更有可能口吃。而D2受體能夠間接地增強多巴胺的活動。

所以馬奎爾在想，阻止多巴胺活動會不會是解決口吃的方法呢？恰好很多治療精神紊亂類的藥物都起著類似的作用。多年來，馬奎爾已經在治療口吃的小型臨床試驗中利用利培酮、奧氮平和盧拉西酮等藥物取得了成功。他個人更喜歡盧拉西酮。因為這種藥不會和其他藥一樣造成太多的體重增長?！霸囼灲Y果告訴我們：你的口吃不會立馬煙消云散，但是我們有辦法緩解它。”馬奎爾說。

目前為止，這些藥物都還沒有被美國食藥監局批準用來治療口吃。同時，這些藥品的使用也會伴隨一些副作用，例如：肥胖，肌肉僵化和運動功能受損。這其中部分原因在于這些藥物會作用于D2受體上。因此，馬奎爾希望能夠作用于D1受體上的新藥—“ecopipam”可以減輕這些副作用。盡管如此，他仍然需要小心諸如體重降低和抑郁等副作用。

在由十個志愿者組成的小型研究中，馬奎爾，亞魯斯和其他同事們發現，服用“ecopipam”患者們的口吃程度明顯低于服藥之前。“生活質量分數”作為一種與口吃時的無助感或對口吃的自我接受程度等其他主觀感受的指標在一些志愿者中也出現了顯著改善。

十名口吃的成年志愿者接受了為期8周的Ecopipam（一種可阻斷一種多巴胺受體的藥物）的治療。服用藥物后，他們的口吃明顯少于治療前。

事實上，“ecopipam”并不是唯一的治療方案?；氐矫芪鞲髮W，常教授希望可以通過在患者說話時刺激特定腦區來提高語言的流暢程度。她的團隊在患者頭上放置一些電極，輕輕刺激大腦負責聽覺的某一區域，希望能夠借此增強聽覺區域與控制語言運動區域的連接。（常教授說“這可能會讓你覺得有點癢?！保┛茖W家們在傳統語言治療的同時輔以電刺激，并希望能夠提高傳統治療的療效。該項目原本計劃調查50個受試者，但因為疫情原因，只有24位受試者參加了研究?，F在他們正在分析來自這24個受試者的數據。

各種理論間的聯系

多巴胺，細胞的廢物處理，神經連接—怎樣才能將它們聯系在一起呢？常教授提到，其中一個和口吃有關腦神經回路中包含了兩個制造和使用多巴胺的區域，這或許能夠解釋為什么多巴胺在口吃中如此重要。

她希望神經成像技術可以將不同的觀點整合在一起。首先，她和同事們比較了腦掃描中發現問題的區域和大腦中不同基因活躍區域的分布圖。她觀察到，兩個德瑞納發現的GNPTG和NAGPA基因在普通人的聽覺和語言網絡中更加活躍。這一現象意味著這些區域確實需要這兩種基因，同時也證實了德瑞納對于“這些基因的缺陷會影響語言功能”的猜測。

常教授的團隊還觀察到了一些新的現象。和能量處理有關的基因在聽覺和語言區域有著很高的表達。“在口吃開始的學齡前階段，大腦活動會有一個顯著的增長。或許在語言處理區域最需要卯足干勁的發展階段，該區域卻并沒有收到足夠的能量?！彼f。因為這個想法，常教授計劃在口吃兒童中觀察這些與能量控制相關的基因突變。她說“這個問題的解決將對不同理論的整合工作起到十分重要的作用”。

馬奎爾也試圖將所有的發現融合在一起。他說他正在努力尋找一個能夠統一他和德瑞納發現的理論。與此同時，作為一名口吃的人，在艱難地度過了研究語言治療的醫學院面試之后，他仍然對“ecopipam”充滿希望。他將會和同事們一起開展一個新的研究。此次研究將比較34位接受“ecopipam”治療和34位使用“安慰劑”的人。如果這種藥物可以成為治療口吃的必備良藥，那么他此生的夢想也將得以實現。

參考文獻（點擊滑動查看）

Chow, H.M. and Chang, S.‐E. (2017), White matter developmental trajectories associated with persistence and recovery of childhood stuttering. Hum. Brain Mapp., 38: 3345-3359. https://doi.org/10.1002/hbm.23590

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