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當砒霜與癌癥狹路相逢,以毒攻毒的醫學新解
文/陳根
小分子藥物靶向治療,是繼傳統的手術、化療、放療之后,對癌癥進行精準治療的手段。針對明確的致癌位點進行設計的靶向藥物,可以對癌細胞進行精準殺滅。可以說,小分子靶向治療藥物,改寫了癌癥的治療范式。
眾所周知,在人體內有原癌基因和抑癌基因。原癌基因突變后,就會編碼癌蛋白,誘發癌癥;而抑癌基因突變,會導致抑癌蛋白失去抑制癌癥形成和發展的能力。TP53是癌癥中最常見的突變基因,且TP53突變通常與癌癥患者預后不良有關,但至今,科學界尚未建立突變型p53(mp53)靶向治療方案。
靶向治療TP53突變的主要挑戰,包括失活的異質機制和缺乏廣泛適用的變構位點。而現在,上海交通大學瑞金醫院和牛津大學聯合的研究團隊則在《細胞》中發布了其最新的研究成果,突破了一直以來桎梏靶向治療TP53的挑戰。

研究人員報告了小分子的鑒定,包括三氧化二砷(ATO),一種治療急性早幼粒細胞白血病的既定藥物,作為拯救結構性p53突變的半胱氨酸反應性化合物。
砷結合的p53突變體的晶體結構揭示了一個隱秘的變構位點,涉及鋅結合位點遠端的DNA結合域內的三個砷配位半胱氨酸。砷結合穩定了DNA結合環片螺旋基序以及整個β夾心折疊,賦予p53突變體熱穩定性和轉錄活性。

在細胞和小鼠異種移植模型中,ATO重新激活突變體p53用于腫瘤抑制。血液腫瘤的研究顯示,ATO顯著延長了小鼠的中位生存時間,而實體瘤研究也顯示,小鼠的腫瘤體積僅為對照組的10%左右。以上的研究表明,ATO確實有強烈的抑癌作用。
可以說,此次的研究結果為重新調整ATO靶向p53突變以廣泛應用但個性化的癌癥治療提供了機制基礎。更有趣的是,在研究中出現的ATO,也就是聞名已久的砒霜,當砒霜與癌癥狹路相逢,以毒攻毒似乎又有了新的解釋。
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