當?shù)貢r間12月23日，《科學(xué)》刊發(fā)長篇報道，聚焦引發(fā)歐洲混亂的新冠病毒變異毒株B.1.1.7的進化之路。目前，學(xué)界的觀點傾向于：該變異毒株是在一名免疫力脆弱者體內(nèi)完成變異的。

《科學(xué)》提示：在新冠大流行期間，應(yīng)該格外關(guān)注免疫脆弱人群。他們可能是新冠病毒出現(xiàn)重大變異的關(guān)鍵。

這是因為免疫力脆弱人群可能為新冠病毒提供了進化譜系的機會。而新產(chǎn)生的譜系如果傳播速度更快，更具致病性或沒有相應(yīng)的疫苗，那么這些慢性感染不僅對患者構(gòu)成危險，而且還可能改變新冠大流行的進程。

病毒學(xué)家古普塔此前發(fā)現(xiàn)相似病例

《科學(xué)》報道稱，2020年6月，劍橋大學(xué)的病毒學(xué)家古普塔（Ravindra Gupta）注意到了一個特殊的新冠病人。這名癌癥病人一個月前因新冠肺炎入院，而且住院期間病毒在持續(xù)脫落。該患者此前因淋巴癌復(fù)發(fā)而接受利妥昔單抗治療，這種藥會耗盡他產(chǎn)生抗體的B細胞，這使他很難對抗新冠病毒（SARS-CoV-2）感染。

古普塔研究過艾滋病抗藥性問題，這讓他對這一特殊新冠病例感到好奇，他試圖治療了這名患者。盡管被給予抗病毒藥物瑞姆昔韋和并進行了兩輪血漿治療，8月份這名患者在確診101天后還是死亡了。當古普塔研究這名患者的新冠病毒基因組序列時，他發(fā)現(xiàn)病毒獲得了一些突變，可能使它逃脫免疫。

現(xiàn)在，古普塔12月初在預(yù)印本網(wǎng)站medRxiv上發(fā)表的論文已成為各國研究人員試圖了解B.1.1.7（在英國首次被發(fā)現(xiàn)的新冠病毒變異毒株）的重要參考。這一新冠變異毒株比其他毒株傳播得更快，它含有古普塔在那名癌癥患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的一種突變。研究人員認為，新冠變異毒株B.1.1.7也可能起源于免疫力低下的長期患者。惠康基金會（Wellcome Trust）主任、傳染病科學(xué)家法拉（Jeremy Farrar）說，這是一個完全合乎邏輯、合理的假設(shè)。

科學(xué)家們?nèi)栽谠O(shè)法弄清B.1.1.7變異毒株中的突變到底會帶來什么影響。B.1.1.7的出現(xiàn)導(dǎo)致英國政府加強了對新冠病毒的遏制措施，歐洲其他國家也開始對英國實施旅行禁令。

變異毒株B.1.1.7以及古普塔等人的研究，也給世界提出了一個醒：需要關(guān)注免疫系統(tǒng)脆弱人群在新冠大流中的潛在作用。如果他們?yōu)椴《咎峁┝诉M化譜系的機會，而新產(chǎn)生的譜系傳播速度更快，更具致病性或沒有疫苗，那么這些慢性感染不僅對患者構(gòu)成危險，而且還可能改變新冠大流行的進程。

目前尚不清楚是否會這樣演變，但傳染病科學(xué)家法拉認為，重要的是要確保醫(yī)生在照顧此類患者時采取額外的預(yù)防措施，直到對這些患者的治療是在相當可控的情況下進行的，就像之前治療患有耐藥結(jié)核病患者一樣。

研究人員的關(guān)注主要集中在接受化療和類似情況治療的癌癥患者。 “例如，我們還不了解因艾滋病毒而免疫力低下的人，”法拉爾說。

三個關(guān)鍵位點的突變

B.1.1.7新冠病毒變異毒株引起了科學(xué)家的注意，因為它與英格蘭肯特郡的疫情暴發(fā)有關(guān)，其病例增長曲線比正常情況更陡。基因序列顯示，這一新冠病毒變異毒株積累了許多突變，這些突變共同導(dǎo)致病毒蛋白發(fā)生17個位點的變化，其中8個發(fā)生在重要的刺突蛋白（S蛋白）中，其中有三個位點變化比較關(guān)鍵。

第一個是69-70del，這是古普塔在他的英國劍橋患者身上發(fā)現(xiàn)的一種基因缺失，該患者體內(nèi)的新冠病毒似乎因為這一個點位的缺失逃避了免疫系統(tǒng)。它導(dǎo)致刺突蛋白中兩個氨基酸的缺失。在實驗室實驗中，古普塔發(fā)現(xiàn)工程改造后攜帶這種缺失刺突蛋白的病毒具有兩倍的感染力。

第二個是N501Y，這是弗雷德·哈欽森癌癥研究中心的進化生物學(xué)家布魯姆（Jesse Bloom）所發(fā)現(xiàn)的病毒突變，可以增加病毒蛋白與ACE2受體（這是新冠病毒進入人體細胞的“大門”）的結(jié)合程度。該突變也存在于501Y.V2中，這是南非研究人員在對三個沿海省份迅速暴發(fā)的疫情進行調(diào)查后發(fā)現(xiàn)的新冠病毒變體。夸祖魯-納塔爾大學(xué)（University of KwaZulu-Natal）的病毒學(xué)家Tulio de Oliveira說，他們發(fā)現(xiàn)這一譜系似乎傳播得更快了，他的工作首先使英國科學(xué)家意識到了N501Y的重要性。

第三個令人擔憂的變異位點是P681H，它改變了必須剪切刺突蛋白才能進入人體細胞的位點。這也是新冠病毒和SARS病毒刺突細胞的不同的位點這一。柏林Charité大學(xué)醫(yī)院的病毒學(xué)家Christian Drosten說，這一位點上的突變和N501Y一樣重要。

到目前為止，新冠病毒通常每個月只能獲得1到2個位點上的突變。科學(xué)家們認為B.1.1.7的變異可能也是符合這一節(jié)奏的，它的變異也許不比其他譜系更快。科學(xué)家們認為，B.1.1.7可能產(chǎn)生在一名慢性感染患者體內(nèi)，經(jīng)歷了漫長的進化過程，并在感染的后期才對外傳播了該毒株。世界衛(wèi)生組織流行病學(xué)家瑪麗亞·范·科霍夫（Maria Van Kerkhove）說，“我們知道這種情況很少見，但這是有可能發(fā)生。猶他大學(xué)的病毒學(xué)家Stephen Goldstein表示同意：在正常的進化情況下，B.1.1.7累積的突變顯然太多了。這表明B.1.1.7實在宿主體內(nèi)進化了很長的時間。

正如古普塔的數(shù)據(jù)所示，免疫系統(tǒng)脆弱人群可能會給這種病毒累積變異的機會。12月3日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上的一篇論文提供了更多的證據(jù)。論文描述了波士頓一名免疫能力低下患者，在死前154天感染了新冠病毒。研究人員在其體內(nèi)提取的毒株中發(fā)現(xiàn)了幾個突變，其中就包括前文提到的N501Y。該論文的作者、哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的漢納格（William Hanage）表示，這表明在新冠病毒相對較短時間內(nèi)、在單個患者體內(nèi)就能發(fā)生相對較多的突變。

漢納格說，在感染新冠病毒幾天內(nèi)就清除病毒的患者體內(nèi)，根本就沒有足夠的時間讓病毒累積大量突變。

現(xiàn)在的問題是：免疫力脆弱的慢性新冠患者體中產(chǎn)生的突變毒株，是否會令病毒更迅速地傳播。在幾年前發(fā)表的研究中，進化生物學(xué)家布魯姆發(fā)現(xiàn)，免疫受損患者的流感病毒中的某些突變，后來在全球也產(chǎn)生了傳播。布盧姆說，在免疫力低下的病人中發(fā)生的事情很有可能預(yù)示著未來的情況。

不過，布盧姆也表示：幫助病毒在患者體內(nèi)比其他病毒更適應(yīng)的方式，可能與讓病毒更好地在患者之間傳播的適應(yīng)方式截然不同。

英國科學(xué)家和其他國家的科學(xué)家起初對B.1.1.7毒株因突變更易傳播這一結(jié)論，是持謹慎態(tài)度的。但是圣安德魯斯大學(xué)的傳染病專家Müge ?evik說，新的新冠變異毒株正在迅速替代其他變異毒株。Drosten說，他最初是持懷疑態(tài)度的，但現(xiàn)在也變得更加確信了。

科學(xué)家正在討論一種可能：該病毒與人體細胞上的ACE2受體結(jié)合的強度提高了，這使它比之前的新冠病毒能更好地感染兒童。圣安德魯斯大學(xué)的傳染病專家Müge ?evik說，但到目前為止，證據(jù)還不足。即使孩子占感染B.1.1.7毒株的人群比例更高，也可能是因為大部分場所已封閉但部分學(xué)校仍然開放，從而加速了該突變毒株在兒童中的傳播。

Drosten說，另一個假設(shè)是P681H位點上的突變，可以幫助新冠病毒更好地感染上呼吸道細胞，這筆比感染肺等下呼吸道更容易地傳播。

疫苗仍然有效，沒必要驚慌失措

一個重要的問題是，南非或英國譜系毒株是否會導(dǎo)致更嚴重的疾病，甚至逃避疫苗誘導(dǎo)的免疫？到目前為止，幾乎沒有理由這樣認為。

美國拉霍亞免疫學(xué)研究所(LJI)的Shane Crotty說，雖然一些突變已經(jīng)被證明可以讓病毒避開單克隆抗體，但疫苗和自然感染似乎都能產(chǎn)生針對病毒大部分片段的廣泛免疫反應(yīng)。他表示，“要想讓病毒擺脫這種情況，將是一個真正的挑戰(zhàn)。他以麻疹和脊髓灰質(zhì)炎病毒為例，這些從未學(xué)會逃避針對它們的疫苗，“這些都是歷史上的例子，表明我們不要驚慌失措。”

在當?shù)貢r間12月22日的一場新聞發(fā)布會上，BioNTech首席執(zhí)行官U?ur ?ahin指出，與他們公司的COVID-19疫苗中信使RNA編碼的刺突蛋白的1270多個氨基酸相對比，英國變異毒株只有9個氨基酸不同。他說，“從科學(xué)上講，這種疫苗的免疫反應(yīng)很可能也能對付這種新病毒。”?ahin補充道，實驗正在進行中，應(yīng)該能在2021年的第一個星期確認結(jié)果。

德國疾控機構(gòu)羅伯特·科赫研究所的進化病毒學(xué)家塞巴斯蒂安·卡爾維格納克-斯賓塞(Sebastien Calvignac-Spencer)說，各國首次采取如此激烈的行動，比如基于基因組監(jiān)測和流行病學(xué)數(shù)據(jù)對英國實施封鎖和旅行禁令。他說，“這在規(guī)模上是前所未有的。”

但他預(yù)測，隨著基因組監(jiān)測的擴大，如何應(yīng)對令人不安的病原體突變的問題將會更加頻繁地出現(xiàn)。卡爾維格納克-斯賓塞用天氣預(yù)報來比喻這樣的措施，人們很高興他們?yōu)?級颶風(fēng)做好了準備，即使預(yù)測結(jié)果是錯誤的，風(fēng)暴也沒有那么嚴重。“這有點類似，除了我們在基因監(jiān)測方面的經(jīng)驗遠不如天氣預(yù)報。”

雖然B.1.1.7在英國的形勢令人擔憂，但傳染病科學(xué)家法拉說，他同樣擔心另一種突變體在南非迅速傳播，目前在英國的兩名旅客中也發(fā)現(xiàn)了這種變異。它包括刺突蛋白處的兩種進一步突變，K417N和E484K。這些可能會影響病毒與人類細胞的結(jié)合，也會影響免疫系統(tǒng)對病毒的識別，法拉說，“我認為南非的這些變異比英國的變種更令人擔憂。”

他補充道，南非的醫(yī)院已經(jīng)在苦苦掙扎。“我們一直在問，為什么撒哈拉以南的非洲到目前為止能夠躲過大流行？答案集中在相對年輕的人口和氣候上。”法拉稱，也許只要傳播更強一點，這些因素可能就完全無法阻擋大流行。

對于世界衛(wèi)生組織流行病學(xué)家瑪麗亞·范·科霍夫來說，B.1.1.7的到來表明密切關(guān)注病毒進化是多么重要。她說，英國擁有世界上最復(fù)雜的監(jiān)測系統(tǒng)之一，“我擔心的是：在我們沒有測序能力的地方，這種情況在全球范圍內(nèi)發(fā)生了多少？”

她認為，其他國家應(yīng)該加強測序等方面的努力。所有國家都應(yīng)盡其所能，在未來幾個月盡量減少新冠病毒的傳播。“這種病毒傳播得越多，它發(fā)生改變的機會就越大。”瑪麗亞·范·科霍夫說，“我們在玩一場非常危險的游戲。”